【摘 要】
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癌症一直以来都严重影响人们的生活质量,而目前开发出来的许多化疗药物在治疗疾病的同时,对机体产生较大的毒副作用。因此,开发高效、高亲和力、副作用小的新型小分子靶向药物用于肿瘤的治疗具有重大意义。研究发现,大麻素受体在多种癌细胞中高度表达,当大麻素激动剂与大麻素受体结合后,激活相关信号传导通路,通过抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭、血管的生成和诱导细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤的作用。本课题以计算机辅助药物设计为
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癌症一直以来都严重影响人们的生活质量,而目前开发出来的许多化疗药物在治疗疾病的同时,对机体产生较大的毒副作用。因此,开发高效、高亲和力、副作用小的新型小分子靶向药物用于肿瘤的治疗具有重大意义。研究发现,大麻素受体在多种癌细胞中高度表达,当大麻素激动剂与大麻素受体结合后,激活相关信号传导通路,通过抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭、血管的生成和诱导细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤的作用。本课题以计算机辅助药物设计为理论基础,通过对大麻素CB1受体三维结构的深入研究,并以利莫那班为先导化合物,设计和合成了以1,3,4-噁二唑为母核的23个大麻素配体化合物。通过取代、缩合、环合等反应合成目标化合物,反应条件温和,操作简便,所合成的化合物均通过红外光谱、核磁共振氢谱、电喷雾质谱进行结构确认,且经查询均为未见文献报道的全新化合物。对目标化合物进行体外初步活性筛选,发现化合物5f、7b、8e具有较好的抗肿瘤活性,均达到微摩尔级别,分别为27.6μM、46.2μM、54.4μM,其中化合物5f的IC50值与阳性对照药WIN55,212-2（30.6μM）相近,并进一步对这三种优势化合物进行分子对接的研究,发现目标化合物主要通过与大麻素受体疏水性氨基酸残基结合的方式发挥抗肿瘤的作用,此结果也证实了设计思路的合理性,为以后发现高活性、低毒副作用的小分子类大麻素配体奠定了基础。
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