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海洋天然产物Iriomoteolide-1a和1b是两个全新的大环内酯化合物。两者结构非常相似,区别在于Iriomoteolide-1a含有半缩酮形式的四氢吡喃环结构,而Iriomoteolide-1b则含有α,β-不饱和酮结构。Iriomoteolide-la对人体B型淋巴细胞(DG-75 cells,IC50=2ng/ml)和Epstein-Barr病毒感染的B型淋巴细胞(Raji cells,IC50=3ng/mL)都具有显著的细胞毒性,但Iriomoteolide-1b的生物活性较差(DG-75 cells,IC50=0.9μg/mL)。相似的结构和迥异的生物活性,使Iriomoteolide-la和1b成为有机化学家的合成目标。
第一部分是对Iriomoteolide-la和1b合成的初步探索。首先以RCM为合成策略对片段3、4和5进行合成。甲基酮与醛经过Aldol反应连接,氧化获得双酮,分子内环化没有得到片段3的半缩酮结构。立体选择性引入手性甲基,Roush巴豆基化反应构建手性中心得到片段4。由烯基碘对环氧进行区域选择性开环以合成片段5的努力没有成功。然后改变合成策略,以大环内酯化反应为合成策略对上下两个片段55和56进行合成。Sharpless双羟化反应合成α位含有手性叔醇的醛57后,与砜4进行Julia-Kocienski成烯反应生成上片段56。下片段55的合成由Roush巴豆基化反应构建手性中心,RCM反应得到六元内酯结构,(CH3)2CuLi加成然后LDA/PhSeSePh但没有成功生成顺式三取代双键。Wacker氧化得到甲基酮,进行Still-Gennari改良或Ando发展的HWE反应,也没能获得顺式三取代双键。Marshall反应构建手性中心,对炔酯顺式加成以获得顺式双键的尝试也没有获得成功。
第二部分是对Iriomoteolide-la和1b的全合成研究。根据初步探索以RCM为最终合成策略。以Kulinkovich反应为关键反应合成烯丙基溴87。以Roush巴豆基化反应构建手性中心,RCM得到六元内酯,(CH3)2CuLi加成然后LDA/PhSeCI成功引入顺式双键,顺利获得酸5。然而烯丙基溴87或烯丙基碘114与醛56的偶联反应没有获得成功。应用不对称氢转移反应生成手性甲基,沿用前面成熟路径获得叔醇裸露的醛126。烯丙基溴87与醛126的偶联反应同样没有获得成功。而采用烯丙基锡128与醛126的偶联反应在Yb(OTf)3和有机羧酸协同作用下能够顺利进行,并成功获得关键中间体130。130与酸5进行Yamaguchi酯化得到双键迁移产物,全面脱除硅基保护基,RCM关环便完成了Iriomoteolide-1b的全合成。考虑到β,γ-不饱和酮易发生双键迁移,Ac保护烯丙基化反应产物,与酸5先进行Yamaguchi酯化然后再氧化以避免双键迁移。