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背景和目的：骨关节炎(OA)是最常见的退行性疾病，包括小关节（例如，手）和大关节（例如膝关节和髋关节）。到目前为止，OA的治疗仍然充满挑战，其定义、风险因素和病理生理学仍在发展认识中。虽然有许多明确的因素（如生物力学，代谢，炎症或遗传因素）与OA相关，但是确切的发病机制仍不清楚。OA的定义长期集中在关节软骨的变化。这一概念已经演变，并且OA现在被认为是整个关节的疾病，包括关节软骨，软骨下骨，韧带，关节囊和滑膜等的改变。现在认为，OA的病征主要表现为三方面:软骨的降解、软骨下骨的骨重塑和滑膜炎症。但软骨下骨的变化以及软骨下骨与软骨之间的影响越来越受到重视。异常骨形成和血管新生是软骨下骨病变被讨论的最多的表征。异常的骨形成会导致软骨下骨结构的改变，而新生的血管会促进成骨活动，并且软骨下骨增生的血管在OA中会蔓延入侵到软骨组织，促进软骨降解、肥大和钙化。而富亮氨酸重复糖蛋白1(Leucine-rich alpha-2-glycoprotein-1，LRG1)是一个全新的致病性血管生成的调节因子和致癌基因相关蛋白。但是LRG1在OA中的作用尚未见报道。本课题意在探讨LRG1可能在OA中所起的作用，并探索其中的机制，为OA的治疗探索新的靶点。 方法：8周大的雄性C57BL/6小鼠右腿被横切前十字交叉韧带(ACLT)来构建骨关节炎模型。免疫组织化学检测LRG1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CD31、巢蛋白(nestin)和osterix在假手术和ACLT小鼠中的表达。用人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)小管形成试验评估LRG1促进血管生成的能力。成骨诱导和细胞增殖实验评估LRG1对人骨髓间充质干细胞(hBMMSC)分化和增殖的作用。Transwell分析应用于评估LRG1招募hBMMSCs的能力，并用通路抑制剂探究其可能的通路。体外细胞水平上检测白细胞介素1β(IL-1β)IL-6、IL-17和TNF-α刺激HUVECs分泌LRG1的变化。使用通路抑制剂探究刺激LRG1表达升高可能的机制。给ACLT小鼠腹腔注射TNF-α分泌型抑制剂Lenalidomide，检测LRG1、TNF-α、CD31、nestin和osterix的表达，体内血管数量统计，评估药物治疗OA的效果。 结果：在ACLT小鼠中，1个月和2个月时软骨下骨中LRG1表达比假手术小鼠明显升高，在2个月时软骨中LRG1表达明显升高。CD31阳性细胞在ACLT小鼠软骨下骨中高表达。LRG1可以促进小管生成。软骨下骨中Nestin和Osterix阳性细胞在ACLT小鼠中显著增多，暗示着异常的成骨活动。LRG1可以促进hBMMSCs迁移，并且这种作用被p38通路抑制剂所抑制。但LRG1不能直接促进hBMMSCs增殖和分化。TNF-α(而不是IL-1、IL-6或IL-17)可以刺激HUVECs分泌LRG1增多，但这种效应被p38或p65抑制剂所抑制。Lenalidomide注射的ACLT小鼠在LRG1、TNF-α、CD31、Nestin和Osterix的表达明显比安慰剂组ACLT小鼠低，表示血管新生减少，异常成骨减少，且软骨下骨血管造影显示血管新生也较少。药物治疗组小鼠的软骨降解也明显缓解。 结论：我们的研究表明LRG1可以促进血管生成和MSCs迁移（通过p38信号通路），并且TNF-α通过p38或NF-κB信号通路促进LRG1的分泌，通过Lenalidomide抑制TNF-α和LRG1表达可以缓解关节炎。在关节炎中LRG1可能的作用在于，TNF-α促进LRG1分泌增多，促进了软骨下骨中血管增生，并且招募MSCs到局部原位促进异常骨生成。Lenalidomide可以作为一个治疗OA潜在药物。LRG1有希望成为一个治疗靶点。