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目的:在肿瘤靶向治疗研究中,抗血管生成治疗是近十年来的一个研究热点。血管新生由血管增殖刺激因子和抑制因子共同平衡调控,在肿瘤生长和转移机制中发挥了重要的作用。目前已有许多血管生成抑制剂应用于临床试验中。色素上皮衍生因子(PEDF Pigment epithelium-derived factor)是一个能有效抑制新生血管形成的蛋白,与血管内皮生长因子(VEGF vascular endothelial growth factor)等共同调控新生血管的发生过程。色素上皮衍生因子是一种分泌蛋白作为一种血管增殖抑制因子起到了重要的作用。尽管PEDF的精确作用机制尚未明了,但是许多研究证明了PEDF潜在的抗癌作用。本研究通过检测蛋白水平并深入探讨PEDF蛋白、CD34蛋白在乳腺浸润性导管癌和乳腺纤维瘤病变中的表达及其与临床病理资料相关性的研究及预后意义。
方法:采用免疫组织化学方法(EnVision+System-HR)检测119例乳腺浸润性导管癌患者和20例乳腺纤维瘤患者的PEDF蛋白和微血管密度表达水平,119例乳腺浸润性导管癌和20例乳腺纤维瘤病变组织、临床病理及随访资料完整。采用卡方检验(χ2),秩和检验,和Cox回归模型分析PEDF蛋白表达与乳腺浸润性导管癌患者的临床病理资料包括腋淋巴结转移、肿瘤大小、年龄、月经状况、临床分期、肿瘤分级、激素受体情况及5年生存率之间的关系,以及PEDF蛋白与CD34蛋白之间的相关性。采用Kaplan-Meier法对119例有随访记录者进行整体生存期和无病生存期分析。
结果:免疫组化染色结果显示,PEDF蛋白表达于内皮细胞内,为内皮源性血管抑制因子。瘤体内PEDF蛋白的低表达与高微血管密度,易转移的表型,较差的临床预后相关。PEDF蛋白在乳腺浸润性导管癌中的表达阳性率为43.7％,明显低于PEDF在乳腺良性肿瘤中的表达阳性率。PEDF蛋白的表达水平与微血管密度相关,PEDF蛋白低表达的患者中有较高的微血管密度数值(32.80),相比PEDF蛋白高表达的患者有较低微血管密度数值(24.60),(p＜0.0005)。在单因素和多因素分析中得出PEDF蛋白是一种独立的预后因子。PEDF的低阳性率与腋窝淋巴结转移、组织学分级、TNM分期及CD34的表达成正相关。PEDF低阳性表达组的术后生存时间明显短于阴性组(P＜0.05)。
结论:(1)PEDF蛋白在乳腺癌中低表达在乳腺纤维瘤中高表达;(2)PEDF蛋白在乳腺癌中的表达中起到了重要的作用,其能够抑制乳腺浸润性导管癌的转移和浸润;(3)乳腺浸润性导管癌中PEDF蛋白的表达和生存状态呈反相关关系,乳腺癌中PEDF蛋白的缺失与高密度血管增殖相关;(4)PEDF和CD34的表达具有高度的负相关性,提示PEDF可能抑制了肿瘤的血管形成;(5)PEDF可能是在乳腺癌的发生,发展中发挥重要作用,PEDF低阳性表达提示乳腺癌患者的预后较差。