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目的：本课题采用聚乙二醇(PEG)修饰技术对麦冬多糖MDG-1进行结构修饰，通过对修饰物体内过程和生物活性的研究，以获知利用PEG修饰技术来改善MDG-1给药有效性与顺应性的可行性。同时，也为其他糖类药物的PEG修饰及药物的心肌缺血区靶向给药提供一定借鉴。 方法：以麦冬多糖MDG-1作为模型多糖，通过建立PEG相对分子质量与其血浆消除半衰期和心肌分布间的关系，并结合修饰对药物活性及毒性的影响来合理设计麦冬多糖MDG-1的PEG修饰方案。然后，依此合成数个mPEG-MDG-1修饰物，并对其结构进行表征和确定。最后，通过对各修饰物作进一步体内过程和抗心肌缺血活性的研究，以筛选出具有较好药物动力学行为和生物活性的理想修饰物。 结果：(1)静脉注射给予正常与心肌缺血小鼠等摩尔剂量的20-和40-kDamPEG后，mPEG的消除半衰期和血浆药.时曲线下面积均随着其分子量的增加而显著增加，但缺血对PEG的药物动力学行为影响不大。由于缺血区透过增强与滞留效应(EPR效应)的存在，两者在缺血心肌的分布均得到了显著提高，与正常心肌组织相比，20-和40-kDamPEG在缺血心肌的分布分别增加了1.47倍和1.92倍。此外，虽然两者静脉注射给药后血浆药.时曲线下面积相差了约4倍，但其在正常和缺血鼠的心脏分布却是相当的，不过40-kDamPEG的心脏药-时曲线更加平缓且缺血靶向效率更高。结合文献和上述研究结果，综合考虑PEG修饰对药动、药效及安全性的影响，最终确定选用20-，30-和40-kDamPEG-NH2对MDG-1进行一取代的结构修饰。 (2)在建立麦冬多糖MDG-1的PEG修饰方案基础上，通过将过量的羟基活化MDG-1与各分子量的mPEG-NH2反应，共制备了三种一取代的mPEG-MDG-1修饰物。采用高效凝胶过滤色谱法、核磁氢谱、红外光谱及蒽酮硫酸显色等方法对修饰物的结构进行了表征，结果显示麦冬多糖MDG-1与PEG成功相接，修饰物中基本不含游离MDG-1，且其中基本以一接枝修饰物为主。另外，不同批次间修饰物的分子量分布差异较小(RSD<8％)，说明该修饰方法重现性良好。 (3)各修饰物腹腔注射给药后在大鼠体内的药物动力学行为显示该给药途径的绝对生物利用度较高，>80％。与原药相比，修饰后MDG-1的消除半衰期得到了极显著延长，三个修饰物的消除半衰期较MDG-1分别延长了约48，126和150倍，分别达到16h，42h和50h。另外，随着修饰物分子量的增加，其吸收入体循环及从体内消除的速率明显变慢。对各修饰物抗心肌缺血作用的研究结果表明其在较少的给药次数和较长的给药间隔下能获得与MDG-1相当甚至是更好的抗心肌缺血活性。例如，它们能显著升高缺血大鼠的外周血压，抑制缺血时肌酸激酶活性的增加，并且能够显著减小心梗死区的面积等，从而对心肌缺血或梗死起到了不同程度的改善效果。 结论：PEG分子质量与其血浆消除半衰期和心肌分布间关系的建立有助于麦冬多糖MDG-1的PEG修饰方案的确定。通过反应中加入过量MDG-1的策略可以有效制得一接枝的修饰物，且该制备方法稳定可行、重现性良好。采用PEG修饰后，可以显著改善MDG-1体内消除快、半衰期短等不良药物动力学性质。同时，选用的修饰方法与策略能够较好地保留MDG-1的抗心肌缺血活性。本研究成功利用PEG修饰技术改善了麦冬多糖MDG-1给药的有效性与顺应性，研究结果可为糖类药物的PEG修饰和药物心肌缺血区靶向给药提供有益借鉴。