硫酸阿托品眼用原位凝胶的研究

• 作 者: 刘艺平
• 机 构: 中南大学
• 出 处: 中南大学
• 发表日期: 2005年期
• 关键词: 阿托品 原位凝胶 释药规律 化学动力学 安全性

目的：①以CP934(卡波姆934)，HA(透明质酸)为基质，制备pH敏感的硫酸阿托品原位凝胶。②考察硫酸阿托品原位凝胶的稳定性。③探讨硫酸阿托品原位凝胶体外释药规律。④比较阿托品原位凝胶和滴眼液对睫状肌的麻痹作用。⑤评价阿托品原位凝胶的安全性。
方法：①处方筛选与优化过程采用星点设计-效应面优化法，以粘度为考察指标，建立粘度与基质材料(CP934，HA)用量的数学模型，通过三维效应图优化处方。②建立HPLC测定硫酸阿托品含量的方法；采用恒温加速试验，考察不同温度下硫酸阿托品原位凝胶的稳定性，探讨阿托品原位凝胶降解的化学动力学，并预测不同温度下的有效期。③在不同时间点测定阿托品原位凝胶体外释放量，采用多种数学模型拟合，探讨原位凝胶释药规律。④通过配对设计，分析凝胶组与滴眼液组兔瞳孔直径的差异，比较原位凝胶组与滴眼液组对睫状肌麻痹的作用强度。⑤通过单次，多次给药和清洗试验，评价硫酸阿托品原位凝胶的刺激性；通过长期毒性试验，评价阿托品原位凝胶及其辅料的安全性。
结果：①粘度与CP934和HA用量的关系可用线性方程描述，当CP934和HA用量分别为0.6％，0.2％时，适合于制备阿托品原位凝胶。②温度影响硫酸阿托品原位凝胶的稳定性，硫酸阿托品原位凝胶的降解为二级反应。温度控制在25℃以下，药物的有效期可长达29个月，温度高于40℃，药物只能保存2个月。③阿托品原位凝胶具有一定的缓释特性，累积释放规律符合Higuchi方程，回归方程分别为Y=0.1189+0.0854t1/2，R2=0.996。④30分钟之内，原位凝胶组与滴眼液组兔瞳孔直径无显著性差异，但1小时后，原位凝胶组兔瞳孔直径大于滴眼液组，有统学意义。⑤阿托品原位凝胶对眼睛无刺激性，阿托品原位凝胶不会引起角膜和视网膜病理性改变。
结论：①CP934，HA是良好的原位凝胶基质。②温度影响阿托品原位凝胶的稳定性，阿托品的降解为二级反应，阿托品原位凝胶应在阴凉处保存。③阿托品原位凝胶体外释药规律可用Higuchi方程拟合。硫酸阿托品原位凝胶初期有突释效应，后期具备缓释特点。④与滴眼液比较，硫酸阿托品原位凝胶对睫状肌麻痹作用较眼液强。⑤单次、多次和长期毒性试验表明阿托品原位凝胶的主药和辅料是安全的。