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研究背景骨肉瘤是常见的运动系统恶性肿瘤,好发于青少年,5年生存率较低,尽管通过骨肿瘤界学者不懈的努力,骨肉瘤化疗的相关研究已取得很大进展,但仍有相当比例的患者对化疗原发性或继发性耐药,且较多患者在确诊时已有微小转移灶,预后很差,特别是骨肉瘤的发病率在我国有明显增高趋势,因此,寻找骨肉瘤化疗的有效方案,提高骨肉瘤患者的5年生存率是关系到保护我国青少年健康的重要课题。近年来,随着对肿瘤血管研究的深入,肿瘤血管生成理论发展迅速,有研究认为：血管增生是疾病发生发展的一项重要因素,而它在恶性肿瘤中的作用则显得更为重要。通过特异性的抑制因子来抑制血管增生,可以达到抑制肿瘤的增殖和扩散的目的。血管内皮抑制素(endostatin)作为胶原XVlllC末端的一个相对分子质量为20kD的片段,在抑制肿瘤血管生成中起到的作用越来越受到重视并得到证实,由此形成的以肿瘤新生血管为靶点的靶向治疗成为目前肿瘤治疗研究中的一个重要方向。恩度是由我国学者自主创新研发的一种新型重组人血管内皮抑素,通过Ⅰ～Ⅲ期临床试验后已于2005年在国内上市,上市以来,国内很多学者将恩度用于治疗恶性肿瘤尤其是非小细胞肺癌的实验研究及临床研究,不仅提高了肿瘤化疗疗效,而且显著提高了患者生存率,为化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用治疗恶性肿瘤树立了成功典范,因此我们设计了此研究方案,拟通过恩度与目前骨肉瘤一线化疗药物的联合应用,以期提高恶性骨肿瘤患者的预后,为恩度在恶性骨肿瘤化疗中的应用提供切实可靠的依据。目的1.探讨恩度联合化疗治疗骨肉瘤的近期疗效2.探讨恩度在联合化疗治疗骨肉瘤中的安全性材料与方法1.病例资料病例资料均取自南京军区南京总医院、西京医院、济南军区总医院、北京军区总医院及辽宁省肿瘤医院2009年1月—2010年12月病理活检明确诊断为骨肉瘤的病人共63例。其中男性42例,女性21例,年龄10-43岁,平均年龄18.0岁。其中病变部位位于股骨38例；胫骨16例；腓骨5例,肱骨4例。患者按随机数入组,分别为试验组(恩度组)与对照组,其中试验组32例,对照组31例。1.1入选标准：1.1.1经病理学检查确诊为骨肉瘤、需要接受化疗的患者,且无远处转移灶；1.1.2至少具有1个双径可测量的病灶,X片、普通CT或MRI扫描病灶≥20mm,螺旋CT或PET-CT扫描病灶≥10mm；1.1.3体力状况尚好：ECOG身体状况(PS)评分0-3分,预期生存期≥3个月；1.1.4年龄10～60岁,性别不限；1.1.5符合化疗的指征和基本要求,包括外周血象基本正常,心、肝、肾功能无明显异常,心电图基本正常,机体上没有未愈合的创伤；化验指标必须符合下列要求：外周血象：白细胞(WBC)≥3.0×109/L,血小板(PLT)≥75×109/L,血红蛋白(Hb)≥95g/L。肾功能：血清肌酐(Cr)≤2.0×正常值上限(UNL),血尿素氮(BUN)≤2.5×UNL。肝功能：血胆红素(BIL)≤2.5×UNL,血转氨酶(ALT/AST)≤2.5×UNL1.1.6对于以往使用过其它化疗药物的受试者,至少需要经过4周的清除期后方可进入本试验；1.1.7既往对生物制剂,特别是大肠杆菌基因工程产品无过敏反应者；1.1.8自愿入组参加,依从性好,能配合试验观察,并签署书面的知情同意书。1.2排除标准：1.2.1经诊断后有其他部位转移灶的患者；1.2.2妊娠、哺乳期妇女,或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者；1.2.3现有严重的急性感染,并且没有被控制的；或有化脓性和慢性感染,伤口迁延不愈者；或有严重出血倾向的患者；1.2.4有重要脏器功能不全和严重心脏病,包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、需长期药物治疗的心绞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及顽固性高血压患者；1.2.5患有不易控制的精神疾病或精神障碍,依从性差,不能配合和叙述治疗反应者；1.2.6同时参加其它临床试验的患者；1.2.7研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况；1.3退出标准1.3.1受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况；1.3.2受试者不愿继续试验；1.3.3研究者认为其他原因受试者不适于继续治疗。1.4剔除标准1.4.1严重违反病例入组标准者；1.4.2入组后未使用一次试验药物；1.4.3无任何检测记录可供评价；1.4.4服用该临床试验的违禁药物,无法评价药物疗效。2.主要用药及给药方法2.1药物来源：恩度(重组人血管内皮抑制素注射液),由山东先声麦得津生物制药有限公司生产(国药准字：S20050088),15mg/3ml/支(2.4×105U/支)。2.2恩度给药方法：静脉给药,加入250-500ml生理盐水中,匀速静脉点滴,滴注时间3-4小时。每天给药一次,每次7.5mg/m2(1.2×105U/m2),在每一个化疗周期的第1周和第5周的第一天开始给药,连续给药14天。2.3化疗药物使用方法：2.3.1氨甲喋呤(MTX)：每周期第1周的第1天给药,8g/m2持续给药4-6小时,并给予持续监测血药浓度,给药结束6小时后四氢叶酸钙(CF)解救；解救方法：CF25mg/m2,加入生理盐水100ml中静滴,MTX静滴后0、24、48、72h测血药浓度,根据MTX血药浓度和临床毒性情况调整CF用量和次数,当MTX血药浓度小于0.2μ mol/L时结束解救。2.3.2顺铂(CDP)：每周期第3周的第1天和第2天给药,总量100-120mg/m22.3.3阿霉素(ADM)/吡喃阿霉素(THP)：每周期第3周的第1天和第2天给药,60mg/m2,静脉推注；2.3.4异环磷酰胺(IFO)：每周期第5周的第1天～6天给药,2g/天,推注泵持续泵入。3.用药方案试验组：恩度联合化疗药,用药流程为术前进行1个周期化疗(化疗用药及方法见2.2-2.3),第1周期结束后休息1周,第8周进行手术,手术后2周再按第1周期化疗用药流程进行3个周期的序贯化疗。对照组：单用化疗药,按试验组化疗药使用流程。4.疗效评价4.1近期疗效评价标准：根据WHO关于实体瘤疗效评价标准评价术前第一周期化疗对肿瘤的疗效(附1)。完全缓解(CR)：所见病灶完全消失；部分缓解(PR)：各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50%以上；稳定(SD)：各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小小于50%,或增大小于25%；病情进展(PD)：各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大大于25%,或出现新病灶。临床受益率：CR+PR+SD/,总例数*100%4.2生活质量评价根据体能状况评分(ECOG标准)、肿瘤患者生活质量评分(QOL)量表评价。(附2、3)4.3不良反应按照美国国立癌症研究所(NCI)制定的通用毒性评价标准(CTC)分为0-4度。5.统计学分析采用SPSS13.0统计软件分析资料。定量资料结果用例数、均数、标准差表示。两独立组间均数比较采用成组t检验,若方差不齐采用Satterthwaite t’检验。组内前后比较采用配对t检验。定性资料结果用例数和百分比表示,组间比较采用Fisher精确概率法。等级资料的比较采用Mann-Whitney U检验。p≤0.05表示差异有统计学意义。6.结果本研究共入组63例患者,恩度组32例,对照组31例。10例(恩度组3例,对照组7例)治疗完成后未能进行疗效评价,故可评价疗效者53例。两组患者各影响因素之间均衡性好。经标准化疗程治疗,恩度组获CR0例,PR0例,SD26例,PD3例,近期临床受益率为89.7%,对照组获CR0例,PR1例,SD20例,PD3例,近期临床受益率为87.5%,两组受益率比较经卡方检验差异无统计学意义(p>0.05)。两组治疗后,生活质量评分较治疗前均有所升高,从统计数据观察,恩度组分数升高的幅度较对照组大,但两组内治疗前后QOL评分比较差异均无统计学意义(p>0.05),两组组间比较差异也无统计学意义(p>0.05)。两组最常见的3度和4度不良反应包括：白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白减少、血小板减少、谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高、尿素氮升高及心电图改变等。恩度组不良反应发生率较对照组有一定的减低,在白细胞及中性粒细胞比值降低这两项上,两组间的差异有统计学意义(p<0.05)。7.结论本研究入组的63例患者,全部为病理明确诊断为骨肉瘤的患者,53例可评价疗效,恩度组的临床受益率高于对照组,但无统计学意义,分析原因可能与例数较少有关。恩度组不良反应发生率较对照组有一定的减低,尤其是血液学毒性方面,其白细胞下降及中性粒细胞降低发生率等较对照组明显减少(p<0.05)；化疗后试验组生活质量评分较对照组高,与联用恩度后化疗不良反应减低是一致的,但差异均无统计学意义。近些年来,虽然恩度联合化疗治疗恶性肿瘤尤其是在治疗非小细胞肺癌方面取得了很好的疗效,但其联合化疗应用于骨肉瘤治疗的研究较少,只有少数应用于动物模型的见于报道,通过本次随机对照研究,初步观察到重组人血管内皮抑制素恩度与骨肉瘤一线化疗药物具有一定的协同作用,值得积累更多的临床资料,从而对恩度联合化疗治疗骨肉瘤的疗效及安全性进行进一步的临床验证。