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【背景】 妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus,GDM)是糖尿病的一种特殊类型,指妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖耐量异常(Any degree of glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy),2012年ADA将其重新定义为妊娠期诊断的尚不清晰的显性糖尿病(diabetes diagnosed during pregnancy that is not clearly overt diabetes)。GDM不但可以导致不良妊娠结局,威胁母胎安全,而且具有远期2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD)风险。研究表明,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated Phospholipase A2,Lp-PLA2)是一种新的炎症标志物,其可水解脂蛋白和细胞膜上的甘油磷脂二位酞基酷键,产生大量的溶血卵磷脂和游离氧化脂肪酸,引起单核细胞趋化、内皮功能障碍,诱导内皮细胞表达白细胞粘附因子、血小板源性生长因子和表皮生长因子,从而加重胰岛素抵抗和导致炎症的发生。同时,Lp-PLA2是脂肪组织炎症的标志物,其与糖尿病的发生发展密切相关。目前Lp-PLA2在GDM的发生发展中的作用机制尚不清楚。本研究拟探讨Lp-PLA2与GDM及其产后糖代谢异常的关系,为临床预防和阻断GDM产后糖代谢异常提供依据。 【目的】 通过检测GDM孕妇和正常妊娠孕妇血清Lp-PLA2活性以及追踪观察GDM产后糖代谢异常发生的情况,探讨血清Lp-PLA2活性与GDM及其产后糖代谢异常发生的相关性。 【方法】 本研究采用前瞻性病例对照研究方法。临床资料和血清标本均来源于广州医科大学附属广东省妇女儿童医院产科妊娠期代谢性疾病(GMD)资料库。本单位自2008年起收集整理并建立妊娠期糖尿病、子痫前期、妊娠期代谢综合症以及正常孕产妇临床研究资料库,所有的病例均于孕早期14周前登记入组,孕期定期在我院产检,分别于孕早期、孕中期(24-28周)及孕晚期(入院分娩时)进行脂代谢、糖代谢、肝功能、肾功能及凝血功能等检查,并进行母胎监护和记录母胎妊娠结局。本研究选取GMD资料库中单胎孕妇670例作为随访对象,其中GDM组355例,正常孕妇组315例。 从GMD资料库中提取研究对象产前一般资料,包括:年龄、身高、孕前体重、基础血压、糖尿病家族史、产次及既往史等;妊娠24-28周糖代谢、脂代谢指标,包括:糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A1(APOA1)、载脂蛋白B(APOB)、尿酸(UA)。计算基础体质指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与β细胞功能指数(HOMA-B)。并从GMD标本库中提取研究对象妊娠24-28周肘静脉血血清标本,使用酶水解底物显色法检测其Lp-PLA2活性。 统一召回时间对随访对象进行产后随访,成功随访人数350人作为研究对象,其中GDM组190例,随访率为53.52％;正常孕妇组160例,随访率为50.79%。GDM组最长产后随访时间为4.56年,最短产后随访时间为0.78年,平均产后随访时间为2.47±0.81年;正常孕妇组最长产后随访时间为4.32年,最短产后随访时间为0.69年,平均产后随访时间为2.36±0.69年。随访内容包括:年龄、产后健康情况、再次妊娠情况。一般体检包括身高、体重、血压,计算产后BMI。同时检测其OGTT、HbA1c。探讨GDM产后糖代谢异常的发生情况,以及Lp-PLA2与GDM及其产后糖代谢异常的关系。 应用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析。计量资料以X±S表示,组间比较采用Studentst检验。计数资料数据以百分比表示,分类计数资料比较采用卡方检验。变量间做Pearson相关分析、多元逐步回归分析、Logistic回归分析以及Cox比例风险回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。 【结果】 1.产前两组一般资料和代谢指标:GDM组和正常孕妇组平均年龄为(28.80±4.44vs.26.38±4.03)岁、孕前BMI为(21.96±3.22vs.20.56±2.59)kg/m2、糖尿病家族史为(21.35vs.8.33)%、FPG为(4.53±0.67vs.4.17±0.34)mmol/L、FINS为(9.73±4.87vs.8.85±5.22)uU/mL、HbA1c为(5.52±0.51vs.5.11±0.38)%、HOMA-IR为(1.95±1.26vs.1.70±1.10)、HOMA-B为(188.60±118.95vs.316.05±187.56)、TG为(3.20±1.48vs.2.74±1.16)mmol/L、LDL-C为(2.77±0.48vs.2.60±0.59)mmol/L、HDL-C为(1.42±0.32vs.1.56±0.33)mmol/L、ApoB为(1.03±0.24vs.0.91±0.21)mmol/L,差异均具有统计学意义(P<0.05);两组孕次为(2.12±1.40vs.1.86±1.07)次、基础收缩压为(106.16±10.15vs.105.30±6.88)mmHg、基础舒张压为(67.17±7.84vs.66.15±5.60)mmHg、妊娠24-28周为S-BP(110.26±9.15vs.108.52±7.08)mmHg、妊娠24-28周D-BP为(67.17±8.86vs.68.52±6.78)mmHg,TC(5.87±1.10vs.5.70±0.89)mmol/L、APOA1(1.44±0.21vs.1.51±0.23)mmol/L、UA(277.47±83.03vs.252.71±63.64)umol/L无显著性差异(P>0.05)。 2.产前Lp-PLA2活性与GDM的关系:通过与正常孕妇组比较,GDM组血清Lp-PLA2活性显著升高(33.11±10.95vs.24.37±7.52,P<0.05)nmol/min·ml。3.产前Lp-PLA2活性与糖代谢、脂代谢指标的相关性分析:Lp-PLA2与孕前BMI(r=0.54,P=0.014)、FPG(r=0.47,P=0.021)、HOMA-IR(r=0.62,P<0.001)、HOMA-B(r=0.55,P<0.001)、TG(r=0.62,P=0.001)、LDL-C(r=0.50,P=0.02)、APOB(r=0.49,P<0.001)显著正相关。而与年龄(r=0.13,P>0.05)、基础S-BP(r=0.10,P>0.05)、基础D-BP(r=0.03,P>0.05)、HbA1c(r=0.08,P>0.05)、TC(r=-0.37,P>0.05)、HDC-C(r=-0.08,P>0.05)、APOA1(r=0.02,P>0.05)、UA(r=-0.29,P>0.05)等无相关性。以Lp-PLA2活性为因变量,孕前BMI、FPG、TG、LDL-C、APOB为自变量,进行多元逐步回归分析显示,孕前BMI、TG、LDL-C是Lp-PLA2活性的独立危险因素。 4.产前Lp-PLA2活性与胰岛素抵抗的相关性分析:以HOMA-IR、HOMA-B为因变量,校正年龄、孕前BMI、基础血压、TG、LDL-C、APOB等相关指标后,进行多元逐步回归分析显示,Lp-PLA2分别与HOMA-IR、HOMA-B显著正相关。 5.产后两组糖代谢异常情况:GDM产后2型糖尿病、糖尿病前期和糖代谢异常的发生率均高于对照组(4.74%vs.0%;39.47%vs.22.50%;44.17%vs.22.50%),差异均具有统计学意义(P<0.05)。GDM组产后发生糖代谢异常的危险性是正常孕妇组的4.612倍。 6.产前Lp-PLA2活性与GDM产后发生糖代谢异常的相关分析6.1以GDM产后是否发生糖代谢异常为因变量(Y),以糖尿病家族史、年龄、孕前BMI、FPG、TG、TC、LDL-C、尿酸、Lp-PLA2活性为自变量,平衡各项混杂因素后进行logistic回归分析发现,血清Lp-PLA2活性与GDM产后糖代谢异常明显正相关(P=0.001),Lp-PLA2为产后发生糖代谢异常的独立危险因素。6.2以产前Lp-PLA2活性四分位数划分截点,在校正年龄后,进行Cox比例风险回归模型分析显示,Lp-PLA2>30.01(nmol/min?ml)组GDM产后糖代谢异常发生风险显著升高(HR=1.62,95%Cl1.18-2.22);在校正多因素(年龄、孕前BMI、基础收缩压、基础舒张压、TG、LDL-C)后进行Cox比例风险回归模型分析显示,Lp-PLA2>30.01(nmol/min·ml)组GDM产后糖代谢异常发生风险仍然升高(HR=1.45,95%Cl1.01-2.07)。 【结论】 1、GDM孕妇血清Lp-PLA2活性明显增加,提示Lp-PLA2参与GDM的病理生理过程。 2、GDM孕妇血清Lp-PLA2活性与孕前BMI、TG、LDL-C、HOMA-IR和HOMA-B显著正相关,提示Lp-PLA可能通过介导血管内皮功能受损、脂肪炎性改变、增加胰岛素抵抗和调节血脂代谢等机制参与GDM的发生发展。 3、GDM患者产后T2DM发生率为4.74%;DM前期发生率为39.47%;糖代谢异常发生率为44.21%;GDM产后糖代谢异常的危险性是正常孕妇组的4.612倍。提示GDM患者产后糖代谢异常发生风险升高。 4、GDM产后糖代谢异常患者产前血清Lp-PLA2活性明显升高。校正年龄、孕前BMI、基础血压、TG、LDL-C等相关指标后,Lp-PLA2>30.01(nmol/min·ml)组GDM产后糖代谢异常发生风险仍然升高。提示Lp-PLA2活性独立于其他糖尿病危险因素,与GDM产后糖代谢异常发生风险显著相关;Lp-PLA2可作为GDM独立危险因素之一,对预测GDM产后发生糖代谢异常有一定价值。