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蛋白酪氨酸激酶(PTKs)参与调控细胞的增殖、迁移、分化、凋亡等过程，其过度激活与肿瘤的发生发展密切相关，是肿瘤治疗的关键靶点。c-Met是由原癌基因MET编码的异二聚体跨膜受体蛋白，是蛋白酪氨酸激酶家族的重要成员，在绝大多数的癌及部分肉瘤中高度表达并异常激活。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移。因此，靶向c-Met抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。 MethylGene公司的研究人员发现噻吩[3，2-d]吡啶类衍生物对c-Met及KDR均有良好的抑制作用。其中，C-2位为乙基咪唑、C-7位的侧链为咪唑烷-2-酮结构的化合物MGCD-265是c-Met/KDR双重抑制剂，在40mg/kg剂量时对胃癌MKN-45移植瘤有很好的抑制作用，目前处于临床Ⅱ期研究阶段。 基于化合物MGCD-265，我们将母核替换为噻吩[2，3-d]嘧啶结构和呋喃[2，3-d]嘧啶结构，合成了一系列靶向c-Met的特异性小分子抑制剂，比较了噻吩[2，3-d]嘧啶和呋喃[2，3-d]嘧啶两种母核在活性上的差异，并在噻吩[2，3-d]嘧啶和呋喃[2，3-d]嘧啶类衍生物的2，4，5，6位进行了不同取代，考察了这两类衍生物初步的构效关系。其中，噻吩[2，3-d]嘧啶类化合物3-6b在分子水平对酪氨酸激酶有明显的抑制作用，显示了良好的活性(IC50=35.7nM)；能够明显抑制BaF3-TPR-Met细胞的增殖作用，并且对BaF3-TPR-Met细胞中TPR-Met的磷酸化有明显抑制作用。药理实验发现，化合物3-6b为特异性靶向c-Met家族的抑制剂，能够显著抑制Met及下游主要信号分子的磷酸化，明显抑制c-Met活化介导的细胞增殖效应。但是，化合物3-6b在50mg/kg和100mg/kg的剂量下对人神经胶质瘤U-87MG裸小鼠移植瘤模型没有表现出明显的抑瘤效果。因此，此化合物在体内药效欠佳的原因有待进一步的分析探讨，进而做相应的化学修饰改造提高其成药性。化合物3-6b为c-Met抑制剂的结构优化提供了重要的分子模板，同时为基于噻吩[2，3-d]嘧啶类衍生物的结构改造提供了重要的信息。 在氮杂双环类结构中吲哚以及氮杂吲哚占据了非常重要的地位，这类化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药等领域有潜在的应用价值。作为一种优势结构，吲哚及氮杂吲哚的化学合成和药理活性一直吸引着科研工作者的注意力。因此，在本论文中我们探索了7-氮杂吲哚母核的合成方法，以温和的实验条件和较高的收率构建7-氮杂吲哚母核。 将MGCD-265的噻吩[2，3-d]嘧啶母核替换为7-氮杂吲哚(1H-吡咯[2，3-b]吡啶)结构，在C-4位引入取代的丙二酰胺结构的侧链得到了7-氮杂吲哚类的c-Met选择性抑制剂，引入Sorafeinib的二苯基脲结构得到了7-氮杂吲哚类的KDR选择性激酶抑制剂。C-4位以环丙基取代的丙二酰胺结构时，得到的化合物4-54系列在分子水平显示了对c-Met酶活的良好抑制作用，其IC50在10-20nM之间，其中化合物4-54a的IC50为4.1nM；这类化合物对KDR的活性均不明显，具有c-Met的选择性。而在C-4位引入Sorafenib侧链得到的化合物4-56a和4-56b具有KDR选择性，在分子水平对KDR酶活有良好的抑制作用，IC50分别为14nM和33nM，而对c-Met无抑制作用(1μM时抑制作用<50％)。 综上所述，本论文研究了一系列以氮杂双环结构(噻吩/呋喃[2，3-d]嘧啶、7-氮杂吲哚)为母核的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，并较为系统的研究了这三类衍生物在酶活和细胞水平的抗肿瘤作用，得到了两类分别对c-Met和KDR具有选择性的活性化合物。