【摘 要】
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineProtein,EGFR-TK)因为在癌细胞增殖中的重要作用,已成为很有前景的抗癌药物新靶标,其代表性小分子抑制剂
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineProtein,EGFR-TK)因为在癌细胞增殖中的重要作用,已成为很有前景的抗癌药物新靶标,其代表性小分子抑制剂Iressa和Tarceva已于2004年成功上市,主要用于非小细胞肺癌的治疗,并且对乳腺癌、前列腺癌也有一定的疗效。
我们的工作主要是靶向EGFR信号传导通路的多个关键蛋白,设计合成新结构的小分子肿瘤生长抑制剂,包括靶向EGFR激酶和微管蛋白两个方向。基于专利报道的erbB-2激酶抑制剂B-17,我们设计合成了芳基丙炔酸酯结构的聚焦型化合物库,初步机理研究显示其肿瘤细胞生长抑制是靶向EGFR信号传导通路的多个蛋白,并且对有丝分裂有阻滞作用。在此基础上,我们开展了进一步的构效关系和机理研究。
我们设计合成了5,8-二取代和4,5-二取代的喹唑啉类化合物,并且当我们在喹唑啉母核的5位保留苯胺结构取代,在6位将丙炔酸酯官能团引入时,实验结果显示该类化合物表现出对于HER2的选择性。例如化合物3-21a在10μM的浓度下对于人乳腺癌细胞株SK-BR-3(HER2高表达)有98％的抑制率,对MDA-MB-468(EGFR高表达)仅有5％的抑制率。
由于5,8-二取代喹唑啉化合物显示对肿瘤细胞生长的抑制是通过产生多极纺锤体使细胞阻滞在有丝分裂期而实现的,因此,为进一步确定该类化合物的作用位点,我们选取活性最佳的化合物IJK-11(10nM,MDA-MB-46875％inhibitoin),设计了生物素标记的小分子探针用来垂钓靶蛋白,也设计合成了荧光素标记的LJK-11可以更为直观地观测作用位点。目前已完成两个探针化合物的合成,机理研究正在进行中。
进一步的工作是围绕细胞有丝分裂抑制剂AH-487开展的,AH-487本身对于人宫颈癌Hela细胞株有一定的抑制作用,特别是与其他抗肿瘤药物如长春碱、紫杉醇等联合使用的时候有很好的协同作用(CI约0.3),而且联用时显示对G2/M细胞周期有明显的阻滞作用,因此我们推测其可能作用于微管蛋白。基于AH-487的苯磺酰胺结构骨架,我们的结构修饰工作包括在其苯环上引进不同的取代基,如三氟甲基、硝基、甲氧基等,发现吸电子基团取代的化合物有着更为强效的肿瘤细胞抑制作用；另一方面,我们对磺酰胺的氮原子进行衍生化,发现苯胺、吲哚等取代可提升抑制活性,其中最好的化合物在10μM的浓度下对Hela细胞分裂周期发生抑制作用时,有79％的细胞停留在G2/M期。
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