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自从1963年肝脏移植之父美国的Starzl教授实行世界上第一例人体肝移植手术以来,肝脏移植手术已走过了将近50个年头。随着手术技术的日趋成熟及抗排斥药物的不断更新,肝脏移植已经逐渐成为治疗终末期肝脏疾病公认的有效手段。然而肝移植术后的各种并发症一直是影响肝移植术后受体和移植物长期存活的重要原因,其中术后高胆红素血症就是肝移植术后早期普遍的并发症之一。随着近年来肝移植手术技巧的不断改进、操作技术的熟练度不断提高及多种预防措施的实施,胆漏、胆管吻合口狭窄、非吻合口胆管狭窄、胆道感染、胆道结石、胆道出血等胆道并发症的发生率呈下降趋势,而肝内胆汁淤积作为肝移植术后早期高胆红素血症的重要原因日益受到重视。国外报道在非选择性的病例活检中肝内胆汁淤积的发生率高达55～90%,而国内也有报道肝内胆汁淤积的发生率高达56%。尽管大量研究结果表明大多数的肝内胆汁淤积病例表现为一过性的亚临床表现,临床经过有一定规律性,绝大多数病例不需特殊治疗就能自愈,然而严重的肝内胆汁淤积可能与不可逆的肝脏损害而导致受体死亡或再次移植有关。关于肝移植术后早期肝内胆汁淤积的病因众说纷纭,国内外不同文献报道一过性的的肝内胆汁淤积与缺血再灌注损伤有关,而严重的肝内胆汁淤积可能原因包括边缘性供肝的应用、急性排斥、供体器官保存损伤、外科并发症、药物毒性、受体术前不良的临床情况、术后感染等多个方面。因此,为求进一步加深对肝移植术后早期肝内胆汁淤积发生、发展规律的认识,我们对2004年8月至2011年2月期间在南方医科大学南方医院接受同种异体原位肝脏移植手术的225例名患者的临床资料进行回顾性分析,并试图寻找与肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积和一过性肝内胆汁淤积的危险因素,为临床防治肝移植术后早期肝内胆汁淤积的发生提供参考依据。第一部分肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积的临床分析[目的]肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积可能与不可逆的肝脏损害而导致受体死亡或再次移植有关。导致肝内胆汁淤积的机制包括边缘性供肝的应用、急性排斥、供体器官保存损伤、外科并发症、药物毒性、受体术前不良的临床情况、术后感染等多个方面。为探讨同种异体原位肝移植术后早期发生严重肝内胆汁淤积对患者预后的影响,并分析其危险因素,我们对225例肝移植病例进行回顾性分析,以探讨严重的肝内胆汁淤积对患者生存率的影响,并试图从以上几个方面找出严重肝内胆汁淤积的危险因素。[方法]1、研究资料收集自2004年8月至2011年2月在南方医科大学南方医院接受同种异体原位肝移植手术的患者临床资料,排除术中和术后一周内死亡,术后发生胆道狭窄、胆漏等胆道并发症、失访和病历资料不完整者,共有225例纳入本研究。2、诊断标准严重肝内胆汁淤积：根据国内外文献报道,本研究将肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积定义为排除胆道并发症的情况下,术后1月内血浆胆红素超过100μmmol/L或/和碱性磷酸酶大于术前3倍,持续时间超过1周。3、相关因素选择根据本中心经验以及国内外文献报道,综合选择41项相关因素进行统计分析。受体术前资料：年龄、性别、原发病、腹部手术史、上消化道出血史、肝性脑病积分、腹水积分、国际标准化比值(International Normalized Ratio, INR)、凝血酶原时间(PT)、血清白蛋白(ALB)、血清总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血肌酐(CR)、血尿素氮(BUN)、血钠(Na+)、血钾(K+)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、终末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Diease,MELD)评分、术前感染。供肝指标：血型匹配情况、是否存在脂肪变、热缺血时间、冷缺血时间。术中指标：手术时间、术式、无肝期、相对热缺血时间、术中失血量、术中输红细胞量、术中输血浆量、术中输血小板量、术中输冷沉淀量。术后指标：急性排斥、肝动脉狭窄、肝动脉血栓、细菌感染(肺部、腹部、血液、尿道、其他部位)、真菌感染、巨细胞病毒感染(Cytomegaoviyns,CMV)。4、统计学处理使用SPSS13.0统计软件。将符合肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积诊断标准的病例归为阳性组,其余病例归为对照组。比较两组术后6个月的死亡率,并对41项变量进行单因素分析,比较阳性组和对照组之间的差异,初步找出与严重肝内胆汁淤积相关的危险因素,其中计数资料比较采用x2检验,不满足x2检验条件者用Fisher精确概率计算,计量资料先进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验,正态分布资料比较采用两独立样本t检验,非正态分布资料采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。鉴于某些因素可存在交互作用,将单因素分析中P值小于0.05的危险因素纳入Logistic逐步回归分析,找出独立的危险因素。采用SPSS13.0统计软件,按a=0.05检验水准,P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1、一般情况南方医科大学南方医院自2004年8月至2011年2月施行的原位肝脏移植手术病例中,符合纳入条件的共有225例。其中男196例,女29例,平均年龄48.36±11.21(16-75)岁。经典原位肝移植167例,背驮式原位肝移植58例。所有供肝乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋病抗体、梅毒抗体均为阴性。无脂肪化的供肝203例,轻度脂肪化供肝(脂肪化程度小于30%)22例。供受体血型相同者197例,相容(符合输血原则但不相同)者28例,无供受体血型不相容(不符合输血原则)病例。术后早期共有60例发生严重的肝内胆汁淤积,发生率为26.7%。225例患者均随访至术后6个月,共计死亡57例,阳性组共60例死亡25例,对照组共165例死亡32例,两组病死率差异显著(x2=11.539,P<0.05)。导致受体直接死亡原因为严重感染、肝功能衰竭等。2、单因素分析将上述41项围手术期相关因素进行单因素分析,发现肝硬化比例、肝性脑病积分、腹水积分、INR、PT、TBIL、AST、ALB、Na+、K+、Hb、PLT、供受体血型相容的比例、供肝轻度脂肪化比例、冷缺血时间、相对热缺血时间、术中失血量、输红细胞、输血小板、输冷沉淀、急性排斥、肝动脉血栓、肺部感染、血行感染、其他部位感染、真菌感染、CMV感染等因素在阳性组与对照组之间的差异有统计学意义。3、多因素分析将单因素分析中P值小于0.05的因素纳入logistic回归分析,最终结果显示肝动脉血栓(OR=53.203,P<0.05)、术前高TBIL水平(OR=15.824,P<0.05)、供肝轻度脂肪化(OR=7.986,P<0.05)、术后血行感染(OR=4.111,P<0.05)、术后肺部感染(OR=3.336,P<0.05)、术后CMV感染(OR=3.215,P<0.05)、急性排斥(OR=3.025,P<0.05)、术中输冷沉淀量(OR=2.878,P<0.05)是肝移植术后早期严重肝内胆汁淤积的独立危险因素,而术前较高的PLT(OR=0.327, P<0.05)、术前较长的PT(OR=0.252, P<0.05)是其保护因素。[结论]肝移植术后早期严重的肝内胆汁淤积导致肝移植术后近期(6月)病死率升高。避免使用边缘供肝,减少供体器官保存损伤,改善受体术前不良的临床情况,改进外科技术减少并发症,术后积极抗感染和抗排斥,可降低其发生率,并有可能改善受体近期预后。[目的]肝移植术后早期高胆红素血症原因纷繁复杂,其中肝内胆汁淤积作为肝移植术后早期高胆红素血症最常见的原因备受关注。而在肝移植术后肝内胆汁淤积的病例中大部分表现为一过性的肝内胆汁淤积。引起一过性的肝内胆汁淤积的原因错综复杂,不同研究发现的危险因素也各不一致。我们对2004年8月至2011年2月南方医科大学南方医院施行的165例原位肝脏移植手术临床资料进行回顾性分析,探讨肝移植术后早期一过性的肝内胆汁淤积的临床特点、转归及危险因素。[方法]1、研究资料收集自2004年8月至2011年2月在南方医科大学南方医院接受原位肝脏移植手术的患者临床资料,排除术中和术后一周内死亡,术后发生胆道狭窄、胆漏等胆道并发症、发生严重肝内胆汁淤积、失访和病历资料不完整者,共有165例纳入本研究。2、诊断标准(1)一过性肝内胆汁淤积：根据国内外文献报道及本中心经验,本研究将一过性肝内胆汁淤积定义为排除胆道并发症的情况下,术后发生了高胆红素血症,结合胆红素占50%以上,碱性磷酶酶(AKP)、γ—谷酰转肽酶(GGT)升高但总胆红素、碱性磷酶酶和γ—谷酰转肽酶升高的程度和持续时间未达到严重肝内胆汁淤积的诊断标准。(2)高胆红素血症(Hyperbilirubinemia)：是指血清总胆红素大于25.6μmmol/L、非结合胆红素大于17μmmol/L或者结合胆红素大于5.13μmmol/L3、相关因素选择同第一部分。4、统计学处理将符合肝移植术后一过性肝内胆汁淤积诊断标准的病例归为阳性组,其余病例归为对照组。首先对41项变量进行单因素分析,比较阳性组和对照组之间的差异,初步找出与肝移植术后一过性肝内胆汁淤积相关的危险因素,其中计数资料比较采用x2检验,不满足x2检验条件者用Fisher精确概率计算,计量资料先进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验,正态分布资料比较采用两独立样本t检验,非正态分布资料采用两独立样本Wilcoxon秩和检验。鉴于某些因素之间可存在交互作用,将P值小于0.05的危险因素纳入Logistic逐步回归分析,找出肝移植术后一过性肝内胆汁淤积的独立危险因素。采用SPSS13.0统计软件,按a=0.05检验水准,P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1、一般情况南方医科大学南方医院自2004年8月至2011年2月施行的原位肝脏移植手术病例中,符合纳入条件的共有165例。其中男145例,女20例,平均年龄48.22±11.59(16-74)岁。经典原位肝移植126例,背驮式原位肝移植39例。所有供肝乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋病抗体、梅毒抗体均为阴性。无脂肪化的供肝156例,轻度脂肪化供肝(脂肪化程度小于30%)9例。供受体血型相同者149例,相容(符合输血原则但不相同)者16例,无供受体血型不相容(不符合输血原则)病例。术后共77例发生一过性的肝内胆汁淤积,发生率为46.7%。165例患者均随访至术后6个月,共计死亡32例,阳性组共77例死亡16例,对照组共88例死亡16例,两组病死率无显著差异(Z2=0.177,P=0.674)。2、单因素分析将上述41项围手术期相关因素进行单因素分析,发现受体术前MELD评分、热缺血时间、冷缺血时间和相对热缺血时间这4个因素在阳性组与对照组之间的差异有统计学意义。3、多因素分析将P值小于0.05的变量(共4个)引入Logistic逐步回归分析,最终结果显示热缺血时间(OR=8.685,P<0.05)、冷缺血时间(OR=3.548,P<0.05)、相对热缺血时间(OR=2.902,P<0.05)是肝移植术后一过性肝内胆汁淤积的独立危险因素。[结论]一过性肝内胆汁淤积是肝移植术后早期的普遍现像,发生的主要原因是由于供肝缺血和再灌注损伤引起的泌胆系统可逆性的病理改变,其发生率高,临床预后较好,不提高肝移植受体的死亡率。尽量缩短冷缺血时间、热缺血时间和相对热缺血时间,可能降低其发生率。