【摘 要】
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1.背景：霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)是广泛应用于肾移植术后的抗免疫排斥反应的主要药物之一。此药目前虽未被常规推荐于血药浓度监测，但大量临床应用经验发现使用推荐剂量的
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1.背景：霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)是广泛应用于肾移植术后的抗免疫排斥反应的主要药物之一。此药目前虽未被常规推荐于血药浓度监测，但大量临床应用经验发现使用推荐剂量的霉酚酸总可导致一部分病人出现急性排斥反应或严重副作用。另外，研究表明霉酚酸临床药代动力学过程受其它免疫抑制剂、机体生理病理状况的影响，导致临床疗效个体差异大，有必要进行治疗药物监测和个体化给药。
2.目的：本文主要目的为研究肾移植术后早期霉酚酸的群体药动学，并应用Bayesian有限采样法(limited sampling strategies,LSS)估算霉酚酸的AUC值，评价不同浓度时间点组合的Bayesian有限采样法估算霉酚酸AUC值的效果，筛选出最优Bayesian有限采样法，为霉酚酸治疗药物监测提供依据。
3.方法：以77例服用吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)、环孢素或他克莫司及糖皮质激素的肾移植术后1个月内的患者为研究对象。77名患者中有39名患者采血2轮，故总共采血116例(共800份血样)。其中58例采血时间点为0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8小时；其它58例血样收集采用有限采样法，即服药后共采样4次，除0时外，其余3个点随机分布于药时曲线的不同时相。此外也收集了相应的生理、病理试验室检查数据、合并用药情况。58个全点采样病例中随机抽出10个病例作为验证组，其余106个病例作为建模组。运用NONMEM(Nonlinear Mixed Effect Model)软件分析数据，建立霉酚酸的非线性混合效应模型，考察性别、年龄、体重、剂量、肝肾功能、移植后天数、合并用药等对药动学参数的影响。应用Bayesian有限采样法对建立的群体模型进行AUC值的参数验证，评价不同时间浓度点组合下Bayesian法预测AUC值的效果，筛选出最优有限采样法方案。
4.结果：霉酚酸的药代动力学过程以一级吸收二房室模型拟合最佳。模型的群体药代动力学参数为：吸收速率常数(Ka／F)1.08 h-1，中央室分布容积(V1／F)26.9L，周边室分布容积(V2／F)1240 L，清除率(CL／F)20.3 L／h，房室间清除率(Q／F)22.1L／h。Ka，V1，V2，CL个体间变异分别为19.7％、52.1％、168％、13％。霉酚酸的清除率与肌酐清除率、血浆蛋白水平存在显著相关性，群体药动学公式表示为：CLj=20.3*(Ccr／48)0.823*(ALB／41)-1.4，P<0.01；体重与V1相关性大，群体药动学公式表示为：V1j=26.9*(WT／61)1.53，P<0.01；Bayesian有限采样法用于估算AUC值的预测结果表明，服药后0、1、2 h的时间浓度点组合方案用于估算AUC值有较小的预测误差，均方预测误差为4.83 μg/ml。
5.结论：本试验建立了肾移植术后早期应用霉酚酸的群体药动学模型，发现霉酚酸的清除率与肌酐清除率、血浆蛋白水平存在显著相关性，体重与中央室分布相关性大，这可解释部分霉酚酸药动学参数的个体间差异；Bayesian有限采样法以0、1、2 h组合估算AUC值，预测能力较好，可用于临床霉酚酸治疗药物的监测。
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