多孔二氧化硅AEROPERL(R)300 Pharma在中药制剂中的应用研究

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目的:评价气相二氧化硅AEROPERL(R)300 Pharma(AP)应用于提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度、液态药物粉末化、改善中药提取物的吸湿性等方面的特性。  方法:借助AP的多孔性及亲水性,以其为载体材料,分别制备葛根素-AP固体分散体和大豆苷元-AP固体分散体,对其外观形态、物相特征进行评价,并对固体分散体中药物的体外溶出和大鼠体内药动学行为进行考察;用AP吸收固化广藿香油,考察固化粉体的外观形态、流动性、压缩成型性及广藿香油中百秋李醇的热稳定性;选择金银花为模型药物,以吸湿前后粉体外观、吸湿率、吸湿初速度、平衡吸湿量、吸湿平均速度、休止角为指标,探讨AP对金银花提取物吸湿性的影响,并与常用防潮辅料进行比较。  结果:采用共沉淀法制备不同比例(1∶1,1∶2,1∶3,1∶5,1∶10 w/w)的葛根素-AP固体分散体。电镜结果表明,随着AP用量的增加,葛根素在AP中分散程度提高。经DSC和XRPD分析,葛根素在固体分散体中大部分以无定型状态存在。溶出实验表明,制成固体分散体后,葛根素体外溶出速率显著加快,且随着AP用量的增加,溶出速率呈递增趋势。大鼠药动学数据显示,固体分散体相对生物利用度是葛根素原料药的168.3%。常温留样六个月后,葛根素的含量、溶出及晶型均未发生明显改变,表明在贮存过程中稳定性良好。通过均匀实验设计优化出大豆苷元-AP固体分散体的制备工艺,DSC和XRPD结果表明,药物大部分以无定型的状态存在,与原料药相比,体外溶出速率加快,体内的相对生物利用度为137.1%。与常规二氧化硅和PVP K30相比,AP制备工艺简单,溶出快且粉体流动性好;在液体药物粉末化的考察中,AP载药量大,可吸附自身重量1.5倍的液体药物,固化后的粉体流动性佳、填充性好,优于沉淀法二氧化硅和环糊精的固化粉体,并在一定程度上可提高广藿香油中指标性成分百秋李醇的热稳定性;吸湿实验结果表明,AP能显著降低金银花提取物的引湿性,随着AP用量的增加,吸湿速率呈递减趋势。与浸膏粉相比,在相同用量下,流浸膏与AP混合后减压干燥所得粉体的吸湿速率小。与常用防潮性辅料MCC、乳糖、磷酸氢钙相比,AP的吸湿率较大,但由于其卓越的吸附能力,吸湿后的粉体依然保持良好的流动性。  结论:AP的高孔隙容积,大比表面积,卓越的流动性和一定的亲水性,使其在提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度、液态药物粉末化及改善中药提取物的吸湿性等方面有显著作用,将在中药制剂中有广泛的应用前景。
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