【摘 要】
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电压门控钾离子通道一般是由四个亚基环形排列，中间形成孔道，通导钾离子。因此，亚基聚合对于钾离子通道的生理功能和胞内运输都是至关重要的。但是，钾离子通道亚基聚合的分子机制
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电压门控钾离子通道一般是由四个亚基环形排列，中间形成孔道，通导钾离子。因此，亚基聚合对于钾离子通道的生理功能和胞内运输都是至关重要的。但是，钾离子通道亚基聚合的分子机制目前仍不清楚。在本项研究工作中，首先在秀丽线虫中通过正向遗传筛选，发现DNJ-1分子调控线虫UNC-103钾离子通道（属于ERG通道家族）生物生成。DNJ-1是线虫中一个定位于内质网中、含有J结构域的伴侣分子，其与人类伴侣分子蛋白DNAJB12和DNAJB14有很高的同源性。发现，DNAJB12和DNAJB14也调控着人类ERG钾离子通道(hERG)的生物生成和生理功能。hERG钾离子通道功能失常会导致长QT综合症(LQTS)，造成猝死。下调DNAJB12和DNAJB14功能会导致心肌细胞产生类似长QT综合症的一些电生理特征，如:动作电位时程延长，产生早后去极化现象;而提高细胞内伴侣分子表达量则可以恢复一些在长QT综合症病人中发现的hERG突变体功能。进一步研究发现，DNAJB12和DNAJB14稳定hERG新生蛋白，促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。这些伴侣分子以四聚体和二聚体形式存在，解聚的伴侣分子仍然保留了稳定离子通道新生蛋白的功能，但不能促进离子通道亚基组装。另外，通常认为含J结构域的伴侣分子（J蛋白）主要功能是防止新生蛋白在生成过程中相互聚集，并参与蛋白质量控制过程，而且其功能的发挥依赖于HSP70。本研究发现J蛋白具备不依赖HSP70的、促进底物蛋白亚基聚合的能力，这是伴侣分子一种新的功能。 本研究还发现内质网上的伴侣分子蛋白能够促进其它离子通道的稳定和聚合，表明离子通道的结构和功能形成需要内质网伴侣分子参与是一种普遍机制。本研究首次揭示了离子通道的聚合需要内质网中伴侣分子辅助，为离子通道相关疾病研究提供了新的思路和潜在的分子靶点。
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