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[目的]套细胞淋巴瘤（MCL）是侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种罕见亚型,决定其临床预后的遗传学因素尚不明确。目前尚没有MCL的基因组学和转录组学的整合研究,缺乏对疾病的整体认识。且MCL在临床及遗传学存在高度异质性,患者对治疗的反应及预后也相差很大,基于遗传学特点对其区分亚型有助于临床危险度分层并指导精准治疗。[方法]该研究对134例MCL患者的152个DNA样本进行了全外显子测序（WES）,其中包括123例初治和11例复发的患者,以及16例有初诊和复发续贯样本的患者。其中95例患者接受了标准的基于大剂量阿糖胞苷的免疫化疗,48个样本具有匹配的RNA测序数据。研究者们使用GATK,MutSig2CV和GISTIC2.0识别体细胞突变和拷贝数变化,应用MutationalPatterns定义突变特征,并利用ABSOLUTE和PhylogicNDT确定患者的克隆进化的模式;并应用NNMF非负矩阵分解聚类法定义MCL的不同分子亚组,进一步探索不同亚组患者的基因表达谱和临床预后。[结果]每个样本体细胞突变的中位数为29（范围8-72）。该研究共鉴定出34个重现性突变基因,其中包含报道过的驱动突变（TP53,ATM,CCND1,KMT2D,NSD2,SMARCA4,ARID1A,NOTCH1,NOTCH2,BIRC3,TRAF2,UBR5）和新发现的突变（SP140,SVEP1,LRP1B,LRP2,PCDH10）。并检测到7个区域的染色体拷贝数增加和13个区域染色体缺失（频率>10%,q<0.1）。基于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的多因素COX模型分析显示,IGHV突变状态,MIPI风险分层,TP53突变/del（17p13）,SP140 突变/del（2q36）以及 NOTCH1、SMARCA4、PCDH10 突变和 del（9p）,均具有显著的独立预后意义。研究进一步探究了 MCL遗传事件的克隆状态和克隆演变模式。Del（11q22）和de1（9p）倾向于表现为主克隆,可能是疾病发生的早期事件,而NSD2、LRP1B和CTNNA2中的突变更可能是亚克隆（q<0.05）。通过对复发前后遗传学异常的动态变化将MCL患者分为三类:69%（11/16）的患者具有显著的克隆演变（CCF变化>0.5）;25%患者具有轻度的克隆演变（0.2≤CCF变化≤0.5）;6%患者无克隆演变（CCF变化<0.2）。具有显著克隆演变的患者与轻度或无克隆演变患者相比,生存时间明显减少（总生存时间为47.5个月vs.未达到,P=0.041;复发后生存时间为17.1个月vs.未达到,P=0.023）。通过对上述重现性体细胞突变和拷贝数变化进行整合分析,将MCL分为四个分子亚型（Cluster,C）,每个亚型具有不同的基因表达谱和临床特征。C1和C2-4分别与MCL的惰性和侵袭性临床特征相关;且两种类型MCL的细胞起源不同,C1和C2-4分别具有丰富的记忆B细胞和CCR6阴性生发中心明区B细胞的基因表达特征。其中C1亚型临床上大多表现为白血病样非结性惰性MCL,具有IGHV突变、SOX11阴性、CCND1突变、amp（11q13）的特征,转录组数据显示此群患者BCR信号通路明显激活。C2亚型以del（11q22）、del（1p21）、ATM突变为主要特征,并且伴有NF-κ B和DNA修复信号通路的上调。C3亚型多表现为SP140、NOTCH1和NSD2突变,并伴有明显的NF-κB和BCR信号通路下调。C4亚型的母细胞型或多形性MCL发生率最高（23.7%,P=0.016）,常伴有 del（17p）、del（13q）、del（9p）以及 TP53 和 TRAF2突变;该亚型还表现为的MYC信号通路的激活及增殖相关基因的过表达。重要的是,这四个分子亚型的患者表现出明显的预后差异,中位PFS在C1亚型中尚未达到,C2亚型为41.2个月,C3亚型为30.7个月,C4亚型为16.1个月（P<0.001）。[结论]该研究首次对MCL的基因组学和转录组学进行整合分析,揭示了 MCL遗传特征图谱,并对MCL患者根据遗传学特征进行分子分型,不同亚型患者表现出特征性基因表达谱和临床预后。该研究揭示了与临床预后相关的遗传学特征,并将指导后续MCL治疗策略的开发。[目的]慢性淋巴细胞白血病（CLL）在欧美白种人中发病率较高,占成人白血病的20-30%,但在中国发病率仅为3-5%,且中国CLL患者还具有起病年龄较早,疾病侵袭性偏高,IGHV突变率较高及使用BCR典型模式偏好性不同等特征。我们推测可能是特征性遗传学改变导致的疾病表型差异。[方法]为了定义中国CLL患者的突变谱,我们通过深度靶向测序（Illumina MiSeq平台）检测了 126例CLL患者（包含中1 17例初诊CLL和9例复发CLL）中的91个CLL驱动基因的突变情况。随后我们把212例CLL患者样本（188例初诊患者和24例复发患者）组成一个验证队列,进一步验证了9个重现性基因突变。通过荧光原位杂交（FISH）和Sanger测序分别分析所有患者的细胞遗传学异常和IGHV突变状态。免疫荧光比较有无KMT2D突变的细胞的H3K4me3荧光强度,药敏试验检验KMT2D突变对伊布替尼和地西他滨的敏感性的影响,并探究两者是否有协同作用。[结果]除了 TP53（17.5%）,SF3B1（14.3%）,ATM（13.7%）,NOTCH1（8.7%）,FBXW7（8.7%）这些已知驱动基因突变以外,中国CLL患者的KMT2D（12.7%）和MYD88（10.3%）突变频率明显高于西方国家（P<0.01）。38个MYD88突变均在未接受过治疗的CLL患者中检测出,其中17个突变（45%）位于L265P热点位置,第二常见的热点区域为V217F（29%）,其次为S219C（13%）。我们发现,有MYD88突变的患者中,男性明显占优势（P=0.002）,且多为IGHV突变型（P<0.001）。此外,我们还发现,多数伴有单克隆丙种球蛋白病（3 IgG,2 IgM,P=0.008）,或伴有乙肝病毒感染（P=0.029）的CLL患者更容易发生MYD88突变。MYD88突变的患者显示出比野生型患者明显更久的首次治疗时间（TTT 5.5 vs.2.9 年,P=0.027）。70%的KMT2D突变是无义,剪接位点或移码插入突变,这些功能丧失性突变会产生C端截短的蛋白质。与IGHV突变状态的整合分析发现,具有KMT2D突变的CLL患者偏好性使用VH4-34和VH4-39（P=0.001,P=0.034）,并且富含子集#8（4/12[33.3%],P=0.012）,这是中国CLL相较于西方CLL的特性性BCR典型子集。与KMT2D野生型相比,KMT2D突变的CLL的预后较差（TTT分别为2.3年和3.7年,对P=0.079）。多变量Cox回归模型纳入IGHV状态,Del（17p）/TP53突变,Rai/Binet期,β 2-微球蛋白后,KMT2D突变仍为早期治疗的独立危险因素（P=0.025）。KMT2D是一种组蛋白赖氨酸特异性甲基转移酶,因此我们通过药敏试验探究9例伴有KMT2D截短突变和6例无KMT2D突变的患者的原代CLL细胞对BTK抑制剂伊布替尼±染色质修饰抑制剂地西他滨或西达本胺的敏感性。KMT2D突变的CLL细胞对伊布替尼的敏感性降低,对地西他滨的敏感性更高,而对西达本胺的敏感性与野生型CLL细胞相似。同时,我们发现伊布替尼和地西他滨有明显的协同细胞毒性,免疫荧光实验证实,KMT2D突变的CLL细胞对染色质修饰抑制剂的敏感可能是由于细胞内H3K4me3的减少所致。[结论]我们观察到中国CLL相较于西方CLL,患者的MYD88和KMT2D突变发生率较高。KMT2D突变的CLL在体外细胞实验中,表现出H3K4甲基化活性降低,且对地西他滨更敏感。伊布替尼联用地西他滨对KMT2D突变的CLL细胞有协同治疗作用。本研究结果首次尝试从分子遗传学角度解释中西方CLL临床特征和表型差异,提出中西方人群之间CLL的发病机制可能存在差异,并为个体化治疗提供理论基础。