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在个体发育的过程中，细胞选择性基因表达产生细胞分化，进而决定细胞命运。细胞分化和命运决定的过程由遗传和表观遗传共同调控。蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)通过对组蛋白H4R3进行非对称性双甲基化(H4R3me2a)修饰，调控染色体结构，特异性激活基因的转录活性，进而调控细胞生理活动和命运决定。 目前，Prmt1基因在小鼠肝脏发育和稳态维持中的作用尚不明确。我们发现在小鼠出生后肝脏发育过程中，组蛋白H4R3me2a的修饰水平明显升高，并且肝门静脉周围肝细胞H4R3me2a修饰水平明显高于中央静脉周围的肝细胞，而肝干细胞也集中于肝门静脉周围，这种分布上明显的相关性暗示了组蛋白H4R3me2a修饰对肝细胞的分化和命运决定可能发挥了重要作用。 为了阐明PRMT1催化的组蛋白修饰H4R3me2a在肝细胞分化、命运决定及稳态维持中的作用，我们构建了肝细胞特异性敲除Prmt1基因的小鼠模型。通过对小鼠解剖分析，我们发现Prmt1缺失突变体小鼠的肝脏体积比对照组明显增大，肝细胞有不同程度的空泡化。肝功能测试发现PRMT1突变体小鼠血清生化指标谷草转氨酶ALT与谷丙转氨酶AST水平比对照小鼠明显上升，提示PRMT1缺失小鼠有严重的肝损伤。我们分析发现PRMT1缺失小鼠的肝细胞呈现明显的DNA损伤和基因组不稳定的特征。12月龄的小鼠有50％产生了不同程度的肝细胞肿瘤，这些结果说明Prmt1基因敲除促进小鼠肝损伤与肿瘤的发生。 为了研究Prmt1基因缺失促进小鼠肿瘤发生的分子机制，我们设计了microarray实验筛选野生型和PRMT1突变体小鼠基因表达谱的差异。我们发现突变体小鼠DNA损伤修复基因O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶Mgmt的mRNA水平有显著的降低，并且Western blot证明MGMT蛋白水平也显著下降。 为了研究PRMT1对Mgmt基因的转录调控作用，首先在肝癌细胞系HepG2中过表达PRMT1，在PRMT1过表达的条件下，Mgmt基因的表达显著升高，这提示Mgmt是Prmt1的下游靶基因。为了证明PRMT1直接调控Mgmt基因的转录，我们利用ChIP实验检测发现PRMT1直接结合在Mgmt基因的启动子区，修饰其启动子区的H4R3me2a修饰，在Prmt1基因缺失的小鼠中，PRMT1在Mgmt基因的启动子区的结合水平明显下降，同时H4R3me2a的修饰水平也明显下降，这证明PRMT1通过调节Mgmt基因启动子区的H4R3me2a的水平激活其转录。进一步，我们发现在Mgmt基因的启动子区H4R3me2a，H3K4me2和H3K9me2共同组成组蛋白密码调控其表达水平。 为了证明MGMT在Prmt1基因缺失小鼠肝损伤中的作用，首先我们用高剂量的烷基化试剂亚硝基甲脲(MNU)短期处理成年小鼠。在烷基化试剂处理小鼠14天后，我们发现Prmt1基因缺失小鼠的肝脏呈现出不同程度的肝细胞坏死和细胞凋亡。为了检测MGMT在Prmt1基因缺失小鼠肝脏肿瘤形成中的作用，我们用低剂量的烷基化试剂处理成年小鼠诱导小鼠产生肝肿瘤。在烷基化试剂处理小鼠12月后，我们发现Prmt1基因缺失小鼠经烷基化试剂处理后肝脏形成的肿瘤数量明显多于未处理的小鼠。这进一步证明PRMT1缺失小鼠的肝损伤和肝癌发生是通过Mgmt基因的低表达引起的。 最后，我们在人类肝癌样本中发现H4R3me2a的低修饰水平和肝癌发生有相关性，这为肝癌的临床分型和精准个体化医疗提供了新的思路。