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肿瘤的发生是多因素、多阶段、多步骤的复杂过程,研究证明细胞周期调节失控导致细胞过度增殖是癌变的重要原因。细胞周期严格而具有时相性的变化取决于一系列的细胞周期调控因子的作用,而这些周期调控因子的表达水平取决于多种相关基因的表达和调控因子之间相互制约两个方面。肿瘤的形成通常与这两方面因素的异常有关,因此研究这些相关基因的表达以及它们与细胞周期调控因子之间的关系对明确肿瘤形成的机制及治疗有着非常重要的意义。细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI)是细胞周期调节的内源性分子,细胞内外的各种信号经过多种传导途径激活转录因子,活化的转录因子与参于调控的相关基因以及各种转录因子之间通过相互作用形成复杂的调控网络,影响cyclins、CDK以及CKI的数量和蛋白激酶活性的变化,最终完成对细胞周期的调控。目前对参与调控细胞周期相关的基因研究较多的是癌基因,如ras、myc基因等,而近年来的研究中发现巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor MIF)可能在肿瘤发病机制方面发挥作用,目前已经证实作为致炎因子的MIF在肺腺癌、前列腺癌以及肝癌等多种癌组织中的表达水平远远超过了正常,提示它与肿瘤发病机制可能有着密切的关系,但是具体的作用机制目前还不清楚,有待于进一步的研究。食管鳞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,阐明MIF在人食管鳞癌发生发展中的作用将有助于食管鳞癌的早期发现、临床治疗和预后的评估。目前有关MIF与食管鳞癌的关系的研究甚少,为此我们在研究MIF蛋白和mRNA在食管鳞癌组织中的表达并分析了两者与食管鳞癌的临床病理特征之间关系的基础上,还分析了p21、cyclinD1蛋白在食管鳞癌组织中的表达和MIF之间的关系。MIF在食管鳞癌组织的异常表达提示它在食管鳞癌的发病机制中可能有重要的作用,可能为食管鳞癌的预后评估和治疗提供新的思路。主要的研究内容和结果如下:我们通过免疫组化S-P法检测80例食管鳞癌组织和癌旁正常食管组织中MIF蛋白、p21蛋白以及cyclinD1蛋白的表达水平,采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测MIF mRNA在80例手术切除的食管鳞癌组织以及癌旁正常食管组织中的表达并且有以下发现:1) MIF蛋白表达率在食管鳞癌组织中为97.5%(78/80),而癌旁正常的食管组织中为23.08%(15/80),有显著性差异(P<0.01)。MIF蛋白阳性表达率与患者年龄、性别、肿瘤大小、有无淋巴结转移无关(P>0.05),与肿瘤分化程度及TNM分期有关(P<0.05)。2) p21蛋白表达率在食管鳞癌组织中为81.25%(65/80),而癌旁正常的食管组织中为22.5%(18/80),差异有显著性(P<0.05)。cyclinD1蛋白阳性表达率在食管鳞癌组织中为65%(52/80),而正常食管组织中为13.75%(11/80),差异有显著性(P<0.05)。3) MIF与p21蛋白表达呈显著正相关(P为0.01,相关系数r=+0.647),MIF与cyclinD1蛋白表达呈显著正相关(P为0.01,相关系数r=+0.544)。4) MIF mRNA表达率在食管鳞癌组织中为85%(68/80),而癌旁正常的食管组织中为15%(12/80),有显著性差异(P<0.05)。MIF mRNA阳性表达率与患者年龄、性别、肿瘤大小、及有无淋巴结转移无关,与肿瘤分化程度及TNM分期有关(P<0.05)。综上所述,我们从转录和翻译水平证实MIF在食管鳞癌组织中存在异常的高水平表达,提示其在食管鳞癌的发病机制中可能有着重要的作用。MIF与p21、cyclinD1蛋白的表达呈显著正相关提示MIF可能通过增加细胞周期蛋白cyclinD1的表达,加速了细胞周期进程,并可能通过与p21的相互作用抑制其与Cyclin-CDKs复合物的结合,从而失去其抑癌基因的生物活性,这些结果可望为食管鳞癌的基因治疗提供新的思路。