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第一部分：c-Met抑制剂的设计合成及生物学研究 c-Met是一种受体型酪氨酸激酶，在正常与肿瘤细胞中均有表达。它是肝细胞生长因子的细胞表面受体，是一类多效性的细胞活素，能够传递促迁移、抗凋亡和促有丝分裂信号。正常的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用，而异常的HGF/c-Met信号转导与肿瘤发生，尤其是侵袭和转移密切相关。目前，c-Met已成为众多医药公司在肿瘤治疗方面的热门靶点之一，有相当数量的c-Met抑制剂已进入临床期。 研究较多的c-Met小分子抑制剂可分为特异性较好的Ⅰ型和非特异性的Ⅱ型，本课题选择Ⅱ型抑制剂作为研究方向，希望能同时作用于多个肿瘤信号通路来达到较好的治疗效果。我们在分析了Ⅱ型抑制剂的结合方式后，通过计算机对报道的各类c-Met抑制剂和蛋白激酶抑制剂结构中的常用骨架和尾端功能基进行了结构抽提，得到活性片段，再通过骨架跃迁的计算，得到了新的骨架结构，根据可合成性分析，选取了其中几类，同时采用文献报道尾端，与设计的新骨架进行拼接，得到吲唑类、吡啶并三唑类和吡啶并五元环三类结构。通过初步合成和活性筛选，我们发现5-取代吲唑和吡啶并咪唑类有较好的c-Met抑制活性，以此两类结构进行了进一步的结构衍生和构效关系的研究，最终得到了IC50小于20nM的吡啶并咪唑类化合物。我们将所有初筛抑制率超过50％的化合物进行了分子和细胞水平的各项活性测试，其中A067的IC50值达到13.0±10.0nM，对细胞中c-Met磷酸化有明显抑制作用，能够一定程度上抑制由c-Met基因转座与扩增介导的细胞增殖活性，对c-Met介导的MDCK细胞运动也有抑制作用，同时在多个酪氨酸激酶上都有抑制活性。我们选择A067进行了小鼠的口服药动实验，发现它具有较理想的药动学性质，因此又对其进行了小鼠体内的药效学实验，该实验正在进行中。 第二部分：胆酸-核苷类药物缀合物的肝靶向性研究 肝脏是人体重要的器官之一，参与进行消化、排泄、解毒和免疫等过程。肝脏疾病是临床上的常见病和多发病，目前治疗肝脏疾病的药物较多，但治疗效果很不理想，主要原因在于：治疗药物本身的药理作用局限；药物的毒副作用；以及对病灶的靶向性差。肝靶向给药系统是将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，具有特异性好、选择性强、可减少药物用量和给药次数、能降低毒副作用、提高药效等优点。胆汁酸是一类口服的肝靶向给药载体，其特有的高效高容量的肝肠循环使之成为一条将药物导向肝脏的有效途径。 核苷类似物是与天然核苷结构相似的合成化合物，许多核苷类似物都有抗病毒和抗肿瘤特性。本课题以胆酸为主要载体，选用的核苷类药物为乙肝治疗药一拉米夫定和抗癌药物-阿糖胞苷，设计合成了不同连接方式的胆酸-核苷类药物缀合物，通过体外稳定性实验初步筛选出几类具有不同稳定性情况的缀合方式，进行小鼠体内的药物分布实验。结果显示胆酸与拉米夫定或阿糖胞苷以直接酰胺键的连接的方式与原药相比具有明显的肝靶向性。