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桦木醇(Betulin、Bemlinol,又名桦木脑,白桦脂醇,桦褐孔菌醇)是一种五环三萜类化合物,具有多种药理活性,如边缘抗肿瘤活性、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降酯、利胆和保肝等,可应用于医药、化妆品及食品行业并具有其独特的优势及广泛的发展前景。但是由于桦木醇水溶性差(在水中溶解度＜0.08μg),机体难以吸收,致使生物利用度低,限制了其药理活性的充分发挥。
自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)是一种新型的给药制剂,其基本特征是在胃肠道内或在环境温度(一般指体温37℃)及温和搅拌的条件下能够自发形成O/W型乳剂。随着增加乳化剂的用量或加入助乳化剂,这种自乳化系统可自发形成粒径小于50rim的微小乳滴。在难溶性药物的口服给药制剂中,自(微)乳化制剂有很多优势,药物以溶解状态存在于自(微)乳化所形成的纳米油滴中,故难溶性药物的溶出过程不再成为其体内吸收的限速步骤;通过提高药物的淋巴转运,减小首过效应,间接或直接地提高生物利用度;脂质材料可提高药物的溶解度,从而增加其生物利用度;由于在制备过程中可避免光照或加入抗氧剂,S(M)EDDS还可用于制备需避光或易氧化的药物的制剂。本课题将提取纯化后的精制桦木醇制成自微乳化制剂,并较全面评价桦木醇SMEDDS质量标准,不仅为桦木醇的研究开发提供新的依据,也为实现中药现代化提供新思路。本论文主要研究以下内容:
第一部分:根据桦木醇的理化性质,采用正交试验设计方案进行提取,多种溶剂进行纯化比较,选取最佳提取方案及纯化溶剂。结果得到纯度＞95％的桦木醇单体。
第二部分:根据各个备选成分对桦木醇的溶解度并结合伪三元相图,确定最终处方成分,并利用单纯性网格优化法同时考虑制剂稳定性、自微乳化时间确定优化处方几个成分比例:21.5％Lauroglycol FCC,52.0％Cremophor EL-35,26.5％Transcutol-HP,其中药物含量的质量分数为1％;以自乳化时间为指标,确定自微乳制剂工艺研究。确定最终工艺条件为:37℃,以400r/min磁力搅拌速度,搅拌40min。
第三部分:通过对桦木醇自微乳液的性状、理化性质参数(粘度、折光率、Zata电位、电导率)、微观形态、粒径分布等方面的考察对桦木醇自微乳制剂进行初步质量评价;通过3个月稳定性试验证实桦木醇自微乳制剂的稳定性;通过体外溶出实验模拟体内释药环境研究桦木醇自微乳制剂的释药规律,该规律符合一级动力学方程及Niebergull方程。
第四部分:采用MTT法对桦木醇SMEDDS组、空白SMEDDS组以及桦木醇原药组不同浓度作用下48h对人胃癌细胞BG-823抑制作用的研究,通过实验结果表明桦木醇自微乳组与原药组、空白乳剂组相比具有一定的优势,抑制率高达59.21％,从而更好地的说明桦木醇在提高水溶性的基础上,提高了抑制胃癌细胞生长的药理活性,证明剂型存在优势。