论文部分内容阅读
癌症是一项高发病率和高死亡率的疾病，严重威胁人类的健康，而目前的药物均无法治愈癌症，因此新的抗癌药物的研发一直是药物研究领域的重大课题和挑战。从药物研究历史上看，天然产物是新药与先导化合物的重要来源，如目前用于临床的抗肿瘤药物如长春新碱类、喜树碱类和紫杉醇。正常细胞和肿瘤细胞微环境pH值的差异使得弱碱性抗肿瘤药物具有更高的选择性，FDA迄今批准的两百余个抗肿瘤药物中，大部分为生物碱分子，显示了生物碱在抗肿瘤活性上的优势，这是本论文选择生物碱化学成分开展研究最重要的原因。 本论文共包括两个章节。第一章分别对富含单萜吲哚生物碱的五种夹竹桃科(Apocynaceae)植物药用狗牙花（Tabernaemontana officinalis）、云南狗牙花(T.yunnanensis)、云南山橙（Melodinusyunnanensis）、萝芙木（Rauvolfia verticillata）和玫瑰树（Ochrosia borbonica）进行了系统的生物碱化学成分及抗肿瘤活性研究。从五种植物中共分离鉴定单萜吲哚生物碱182个，新化合物41个，包括2个新颖骨架单萜吲哚生物碱，17个双吲哚生物碱及22个生物碱单体。对发现的单萜吲哚生物碱进行了肿瘤细胞毒活性评价，发现系列白坚木型生物碱及其二聚体生物碱具有显著抗肿瘤活性。我们对构效关系规律进行了分析，并根据构效规律初步确定了1类抗肿瘤活性分子。初步作用机制表明，该类化合物抗肿瘤活性与抑制Wnt信号通路有关，体内药代动力学的研究表明此类分子具有较好的代谢动力学参数，有望作为先导化合物进行研究。 第二章分别对四种富含四氢异喹啉生物碱的刺桐属（Erythrina）植物刺桐(E.variegate)、鸡冠刺桐（E.crista-galli）、鹦哥花(E.arborescens)和翅果刺桐(E.subumbrans)进行了系统的生物碱化学成分及生物活性研究。从四种植物中，共分离鉴定刺桐生物碱119个，新化合物47个，包括一系列刺桐生物碱三聚体、二聚体、骨架重排的二聚体以及降碳的生物碱单体等，这些生物碱的发现改变了异喹啉生物碱结构单一的“常识”，丰富了刺桐生物碱的骨架类型。采用UPLC-MS-MS的方法对原植物中的刺桐生物碱三聚体和二聚体进行了检测，初步确定该类生物碱是天然产物而非人工产物。我们在刺桐属植物中，同时发现了骨架重排的刺桐生物碱二聚体及其重排单元的前体，支持了我们对化合物erythrivarineB生源途径的推测。对发现的刺桐生物碱进行肿瘤细胞毒活性评价，发现刺桐生物碱二聚体抗肿瘤活性较好，并显著抑制NO的生成，表明异喹啉生物碱也是抗肿瘤、抗炎活性成分的宝贵资源。