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间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类广泛存在于机体多种组织中的成体干细胞，具有多向分化潜能和损伤修复特性。研究发现，通过感知炎症部位释放的信号分子，内源性MSCs和外源性移植MSCs均具有向损伤部位迁移的特性。在微环境因素影响下（如炎症因子、生长因子和氧浓度等），MSCs可以调节多种免疫细胞的状态和功能，影响免疫微环境的构建和疾病进程。深入研究这一过程中微环境与MSCs之间的相互作用，有助于我们更好地认识疾病免疫微环境的调控，从而为治疗自体免疫性疾病或者肿瘤提供新的思路和靶点。 本研究通过分析常氧培养条件下的MSCs(NX-MSCs)和低氧培养条件下的MSCs(LO-MSCs)的细胞特性，发现相比于NX-MSCs，LO-MSCs对实验性自身反应性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）和炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）的治疗效果更佳，并且该作用可以不依赖于MSCs的移植，即单独使用LO-MSCs的培养上清就可以模拟细胞治疗的效果。这些结果提示LO-MSCs对于免疫疾病的治疗依赖于其分泌到细胞外的因子。以基因芯片技术分析NX-MSCs和LO-MSCs，我们发现多种分子(如IGF-2、DKK2)在LO-MSCs中的表达显著升高。进一步研究发现，抑制IGF-2在LO-MSCs中的表达或者中和LO-MSCs上清中的IGF-2可以完全阻断LO-MSCs及其上清对于EAE的治疗效果，这些结果表明LO-MSCs对自体免疫性疾病的治疗效果依赖于IGF-2。更重要的是，IGF-2的单独使用可以显著抑制EAE和IBD的进展。通过分析免疫细胞比例和基因表达的变化，我们确认，IGF-2可以作用于巨噬细胞，使巨噬细胞表达更高水平的PD-L1，从而诱导产生更多的调节性T细胞(Treg)，抑制炎症，最终达到治疗自体免疫性疾病的效果。此外，IGF-2处理过的巨噬细胞也可以实现对自体免疫性疾病的治疗效果。这一研究对于优化MSCs培养条件以及加深对MSCs调节免疫机制的理解具有重要的意义。 除了MSCs移植在自身免疫性疾病治疗中的应用外，MSCs作为在机体多种组织中广泛存在的基质细胞，主动参与疾病组织微环境的构建。肿瘤作为永远无法愈合的创伤，其在发生伊始便不断地招募MSCs，形成肿瘤MSCs，塑造肿瘤免疫微环境，调控肿瘤生长和转移。我们以肿瘤细胞、MSCs、免疫细胞之间的交互调控为基础，发现肿瘤细胞的外泌体可以调控MSCs，促进其向肿瘤MSCs的演变。通过监测肿瘤细胞分泌的外泌体与MSCs的相互作用，研究发现肿瘤细胞的外泌体可以被MSCs摄取。尽管这些外泌体并不影响MSCs的表面标志、营养因子表达以及其对T细胞的调节能力，但是经由肿瘤外泌体处理过的MSCs（tumor cell derived exosomes educated MSCs，TE-MSCs）可以极大地促进肿瘤生长。进一步分析指出，TE-MSCs既不影响肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的比例，也不影响Tregs的比例。然而，TE-MSCs可以显著促进单核细胞和巨噬细胞在肿瘤中的浸润，一旦清除小鼠体内的单核细胞和巨噬细胞，TE-MSCs的促肿瘤效果便消失了。这些研究结果表明，TE-MSCs的促进肿瘤生长能力主要依赖于其对巨噬细胞和单核细胞的调控。通过对TE-MSCs趋化因子表达水平的分析，我们发现，TE-MSCs可以分泌高水平的CCR2配体（CCL-2和CCL-7），并且其表达水平与肿瘤外泌体含量呈正相关。正是借由这些趋化因子表达量的提高，TE-MSCs可以将大量的巨噬细胞和单核细胞募集到肿瘤部位。若阻断实验小鼠体内CCR2信号通路，TE-MSCs招募巨噬细胞和单核细胞的能力就消失了，同时，TE-MSCs的促肿瘤效果也随之消失了。综上所述，肿瘤外泌体通过影响MSCs中趋化因子的表达，使MSCs具备了构建肿瘤免疫微环境的能力，从而促进肿瘤生长。这一研究说明，肿瘤MSCs的形成与肿瘤细胞的外泌体密切相关，对于我们理解肿瘤MSCs的形成机制和功能特性具有重要意义，同时为以MSCs为靶点的肿瘤治疗方案的形成提供了重要的理论支持。 至此，本研究以微环境调控下MSCs免疫调节特性的机制分析，发现低氧调控MSCs治疗自身免疫性疾病的新分子、新机制，明确肿瘤微环境中的外泌体调节肿瘤MSCs的形成机制，这些结果为充分理解MSCs在炎症性疾病致病和治疗中的作用奠定了理论基础和实验支持。