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在我们实验室合成Naratriptan原有路线的基础上,即以5-溴吲哚为原料,通过氰基化、还原、Boc保护、与N-叔丁氧羰基-N-甲基甲磺酰胺缩合、氢化、再与N-甲基哌啶酮缩合,氢化得到目标产物,进行放大试验,对几个关键步骤,如缩合,氢化等进行改进,最终制取产物Naratriptan盐酸盐50g,产物的纯度HPLC检测高达99.92%,杂质含量均小于0.2%,符合2007版美国药典相应的要求。
对原有合成Naratriptan的路线上进行改进,用廉价的溴苄对5-溴吲哚进行苄基保护,然后采用新型氰基化试剂K4[Fe(CN)6]代替剧毒的氰化亚铜进行氰基化反应,无毒环保,后处理操作简单,产率97%;在氰基还原成醛的体系代替中采用HCOOH代替CH3COOH使原料反应完全。相应的两步氢化研究中用廉价的Pd/C代替Pd(OH)2/C得到较高产率的氢化物。最后采用Na/NH3体系成功脱去苄基得到产物Naratriptan。该路线反应步骤清楚,比较环保,可能更有实用价值。
对氰基化反应的研究,跟踪课题前沿,用无毒性的亚铁氰化钾代替剧毒的氰化钠或氰化钾进行氰基化反应研究,采用铜催化和特定的配体完成对Naratriptan合成中关键中间体N-苄基-5-溴吲哚的氰基化反应,并将这一反应体系推广到其他含氮杂芳环(如吲哚啉、吡啶、嘧啶等)溴化物的氰基化反应中去,都得到较好的结果。该方法后处理简单方便,比较环保,可能具有实用价值。