论文部分内容阅读
关于多囊肾疾病的产生存在着一种假说，认为主要是纤毛--一种重要的基于微管结构的毛发状胞外信号感受器--的异常引起了多囊肾疾病。抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)的失活易导致多囊肾疾病和透明细胞癌。与肾病产生的纤毛假说相符，VHL在肾上皮细胞的纤毛形成过程中起关键作用，但是其中的机制还没有被阐明。我们的研究表明，在细胞水平及组织水平上VHL基因的失活都使低氧诱导因子HIF-1α和2α保持高水平，从而导致了粘着斑组分之一HEF1/Cas-L/NEDD9和原癌激酶Aurora kinase A表达水平的上升。我们知道，HEF1/Cas-L/NEDD9与Aurora kinase A在中心体上共定位后会激活后者，后者再通过激活组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)解聚构成纤毛轴丝的微管，使纤毛消退。我们发现，在VHL基因缺陷的肾癌细胞中用siRNA或抑制剂来抑制NEDD9-AurKA-HDAC6通路会提高其纤毛形成率并且抑制癌细胞的移动能力；相反，如果在重新表达野生型VHL基因的肾癌细胞中再外源表达NEDD9或AurKA，会抑制纤毛率，并且NEDD9的过量表达促进了肾细胞的迁移能力。从以上研究结果中，我们认为VHL扮演着保护肾上皮细胞不向肿瘤发展的“看守人”的角色。