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研究背景：马凡综合征(MFS)是一种常染色体显性遗传的结缔组织病，患病率约为1/5000～10000，主要累及眼，骨骼和心血管三大系统，在眼部的主要表现为高度近视，眼轴过长，扁平角膜以及晶体脱位：其在心血管系统中的主要表现为二尖瓣脱垂，主动脉根部扩张，而主动脉瘤和动脉夹层是马凡综合征患者致死的主要原因。
马凡综合征为一不规则显性遗传病，其发病主要是由于编码原纤维蛋白1的原纤维蛋白1基因(FBN1)突变所致，在不同的家系甚至同一家系的不同患者中，其发病年龄，受累器官以及临床表型的严重程度都会存在明显的不同。以往诊断马凡综合征主要的根据受累患者的临床表现符合其临床诊断标准，但在许多幼年的MFS患者，其临床表型还没有充分显现，因此，在分子水平上开展基因筛查可以早期发现患者，进行长期随访并有助于早期开展心血管并发症的预防治疗。同时，在同一家系的不同患者之间可能存在临床表型的差异，寻找致病基因突变可以帮助确诊患病个体。尽管目前对MFS基因型和表型的关系还不是清楚，对于携带FBNl基因突变的个体还不能预测其临床表型的严重程度，但是确为开展产前诊断提供了可能。
目的：确定中国北方常染色体显性遗传性马凡综合征(MFS)一家系的致病基因突变。
方法：
1、收集MFS一家系资料，对其进行临床研究和系谱分析，在知情同意的前提下采集家系中3例患者和3例健康成员的静脉血，经典酚氯仿法提取基因组DNA。
2、应用聚合酶链反应(PCR)扩增马凡综合征致病候选基因原纤维蛋白1(FBN1)基因所有外显子及外显子-内含子接头处，直接测序确定致病的基因突变。
3、将所得基因序列首先与GENEBANK进行比对，发现同该家系患者共分离的基因突变后，首先对该突变进行单核苷酸多态性分析(SNP)，以排除该突变是否为已知正常多态位点。其次，查询国外相关文献报道，以排除是否为已报道突变。最后，如果确定为新发现的突变，尚需对至少50个(100条染色体)无血缘关系的正常人进行该位点的PCR扩增、测序，以排除所发现的突变为未知群体多态性的可能。
结果：在该家系患者FBN1基因外显子6发现了错义突变，CDNA640位的鸟嘌呤G被腺嘌呤A取代(G640A)，对应的甘氨酸变为丝氨酸。突变后Eag I内切酶位点消失，该突变在家系中表现为与疾病共分离。G640A为再发突变，以往在一中国单纯晶体脱位家系中已有报道，已证实其为致病性突变，这在典型的MFS家系中首次报道G640A的突变。而对FBN1基因其余65个外显子的筛查并未发现突变。
结论：FBN1外显子6基因突变G640A是该马凡综合征家系的致病原因。