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第一部分：LDL-R-/-小鼠升主动脉动脉粥样硬化的超声生物显微镜研究 目的：通过转基因技术建立LDL-R-/-小鼠模型，观察其动脉粥样硬化(Artherosclerosis，As)形成和演变过程，结合病理组织学及血生化指标，并与野生型同龄小鼠相比较，探讨低密度脂蛋白受体功能缺陷在As斑块形成及演变过程中的作用。 背景：低密度脂蛋白受体缺陷可引起多种脂类代谢异常性疾病，如家族型高胆固醇血症等，通过建立病理机制相同的动物模型，可很好的为此类疾病的临床研究提供信息和资料。 方法： 1.以20周、28周和36周龄LDL-R-/-和WT小鼠作为研究对象，20周均为普通饮食，28周龄分为普通饮食组和高脂饮食组（高脂8周），36周龄分为普通饮食组和高脂组（高脂16周），同龄、同饮食条件下WT小鼠为对照，进行同样的分组，每组7只。 2.各周龄小鼠行超声生物显微镜检查，观察升主动脉长轴和短轴切面内中膜厚度及斑块情况，存储图像，脱机处理、测量。 3.病理组织学测量小鼠升主动脉内中膜厚度(Intima-mediathickness，IMT)或斑块厚度;测定小鼠血脂（血清总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、氧化低密度脂蛋白）和血清C反应蛋白(Crossreactiveprotein，CRP)水平。 结果： 普通饮食条件下: 1.20周、28周龄及36周龄LDL-R-/-小鼠和野生对照组小鼠的升主动脉均未见明显的动脉粥样硬化斑块;36周龄LDL-R-/-小鼠和野生对照组小鼠间升主动脉内中膜厚度有统计学差异(p＜0.05);UBM和病理组织学测量的内中膜厚度呈正相关，相关系数r=0.692，p＜0.05。 2.36周龄时LDL-R-/-小鼠血清中低密度脂蛋白(LDL)和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)略高于对照组(p＜0.05)。 3.36周龄的LDL-R-/-小鼠的CRP高于对照组小鼠，余周龄无显著性差异。 高脂饮食条件下: 1.28周（高脂饮食8周）、36周龄（高脂饮食16周）LDL-R-/-小鼠UBM及病理学检查均观察到动脉粥样硬化，36周龄较28周重，UBM与病理组织学测量LDL-R-/-小鼠的内中膜/硬化斑块厚度与对照组间均有统计学差异(均p＜0.01)。UBM测定的内中膜/斑块厚度与病理组织学测定斑块厚度间呈正相关关系:r=0.813，p＜0.001。 2.高脂饮食喂养的28周（高脂饮食喂养8周）和36（高脂饮食喂养16周）LDL-R-/-小鼠与对照小鼠组相比，血脂谱和CRP均较对照组升高。其中，36周龄较28周龄的同基因型小鼠升高更为显著。 3.同周龄LDL-R-/-小鼠与野生对照组小鼠间体重差异有统计学意义(p＜0.05)，LDL-R-/-小鼠体重大于同周龄野生对照小鼠。 4.28周（高脂饮食饲养8周）和36周（高脂饮食饲养16周）龄时，LDL-R-/-与高脂饮食对小鼠血脂（甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白）血清C反应蛋白及超声和病理学测量的主动脉内中膜/硬化斑块厚度存在交互作用(p＜0.05)。 结论： 1.LDL-R-/-小鼠在高脂饮食下可诱发高血脂症，导致As，且LDL-R-/-与高脂饮食对小鼠血脂水平的升高和As损害的程度均存在交互作用。 2.UBM能无创、准确地观察分析活体小鼠的动脉粥样硬化病变，通过测量升主动脉的内中膜厚度，UBM能检测As模型小鼠的动脉粥样硬化演变过程，其测值与病理组织学测值有良好相关性，且斑块越厚，相关度越高。 3.血清炎性介质CRP与动脉粥样硬化密切相关，血清CRP轻微升高时，对As无明显促进作用，显著升高时，或可促进As，且其升高程度可能与动脉粥样硬化严重程度相关。 第二部分：LDL-R-/-小鼠动脉粥样硬化过程中冠状动脉血流动力学的超声生物学研究 目的：应用超声生物显微镜(UltrasoundBiomicroscopy，UBM)无创性观察活体LDL-R-/-小鼠动脉粥样硬化(Artherosclerosis，As)发生过程中冠状动脉血流动力学改变，探讨动脉硬化对小鼠冠状动脉血流动力学的影响，并评估UBM的应用价值。 背景：为研究各种小型动脉粥样硬化动物模型的血管变化和功能改变，无创型监测技术越来越成为发展需要。近年来，UBM以其高分辨率和无创性的成像特点，已多方面用于观察活体小鼠的心脏、血管形态和功能。 方法：以28周龄和36周LDL-R-/-小鼠作为研究对象，同龄野生型小鼠为正常对照，各周龄均设有高脂和普通饮食组（每组n=7）。使用UBM的多普勒技术测量冠状动脉血流最大流速(Vmax)、平均速度(Vmean)及速度时间积分(VTI)。使用UBM及病理组织学测量小鼠升主动脉内中膜(Intima-mediathickness，IMT)或斑块厚度。 结果： 1.普通饮食时:同周龄LDL-R-/-小鼠左冠状动脉血流的Vmax、Vmean及VTI与对照组小鼠间无统计学差异(p＞0.05)。 2.高脂饮食时:28周龄（高脂饮食8周）LDL-R-/-小鼠冠状动脉的平均速度(Vmean)及速度时间积分(VTI)较对照组降低(p＜0.05)，最大流速差异不明显(p＞0.05);36周龄（高脂饮食16周）LDL-R-/-小鼠冠状动脉的最大流速(Vmax)、平均速度(Vmean)及速度时间积分(VTI)均较对照组降低;小鼠左冠状动脉血流动力学参数(Vmax，Vmean及VTI)与UBM测量的升主动脉内中膜/斑块厚度不具有相关性（均p＞0.05）。但与病理组织学测量的升主动脉斑块厚度呈负性相关，其中Vmax，Vmean及VTI与病理学测值的相关系数分别为为-0.532，-0.423，-0.524（均p＜0.05）。 3.小鼠左冠状动脉血流动力学参数与血脂中的LDL及ox-LDL呈负相关，Vmax，Vmean及VTI与血脂中的LDL相关系数分别为-0.492，-0.447，-0.543（均p＜0.05）;与ox-LDL的相关系数分别为-0.481，-0.430，-0.541（均p＜0.05）。 结论： 1.超声生物显微镜能无创、清晰地获得活体小鼠的冠状动脉血流频谱，监测血流动力学改变，且部分参数(Vmax、Vmean、VTI)的变化与小鼠升主动脉的硬化斑块厚度相关，斑块越厚，冠脉血流越低。 2.超声生物显微镜测定的小鼠冠状动脉血流动力学参数(Vmax、Vmean、VTI)与部分血脂(LDL，ox-LDL)的水平呈负相关。