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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,在基因水平上可将其分为3个分子亚型,即三阴性型(ER, PR、HER2均阴性)、Luminal型(ER阳性或PR阳性,HER2阴性或阳性)和HER2过表达型(ER阴性、PR阴性、HER2阳性)。其中按雌激素受体(ER)的依赖性不同又分为雌激素依赖型和雌激素非依赖型乳腺癌。三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性较强的一种,缺乏特异的靶向治疗手段,预后较差,且对大多抗肿瘤药物有很强的耐药性。因此,寻找乳腺癌的新型天然化学预防剂和治疗过程中新型天然化学增强剂成为当前预防和治疗乳腺癌研究的热点。本课题中,我们以人乳腺癌雌激素依赖性细胞株MCF-7(ER+、PR+、HER2-)和三阴性细胞株MDA-MB-231(ER-、PR-、HER2-)作为细胞研究模型,筛选出了具有良好抗乳腺癌作用的新型萜取代姜黄素类化合物和蟾蜍灵类化合物,并对其抗癌机制进行了深入的研究。对上述抗乳腺癌天然活性产物的筛选及其作用机制的研究,将为乳腺癌的预防和治疗提供新的科学依据。1.新型萜取代姜黄素类化合物比姜黄素具有更好的抗乳腺癌作用。新型萜取代姜黄素类化合物比姜黄素具有更强的调节凋亡相关蛋白的变化的作用：抑制抗凋亡转录因子STAT3和NF-κB的磷酸化,上调p-JNK和Bcl-2家族促凋亡蛋白的表达等；同时,新型萜取代姜黄素类化合物能诱导人乳腺癌细胞ROS介导的DNA损伤,激活p38从而促进H2A.X的磷酸化而促进细胞的凋亡。2.首次发现蟾蜍灵及其衍生物和抗肿瘤药物TRAIL协同诱导人乳腺癌细胞凋亡,而对正常乳腺上皮细胞无明显毒性。蟾蜍灵及其衍生物通过抑制抗凋亡转录因子STAT3的磷酸化而下调其下游分子靶点Mcl-1的表达,TRAIL和蟾蜍灵联合使用后降低了线粒体膜电位,增强了线粒体膜的通透性,同时激活死亡受体和线粒体介导的凋亡通路,放大Caspase级联反应而诱导细胞凋亡。3.姜黄素和蟾蜍灵在人乳腺癌细胞株MDA-MB-231中协同作用诱导ROS介导的细胞凋亡。