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本论文在研究喜树碱-TopoⅠ-DNA三元复合物晶体结构基础上，综合运用基于结构的药物设计手段，设计并化学合成了几类具有新颖结构的喜树碱类衍生物，进行抗肿瘤活性研究和定量构效关系研究，对喜树碱靠近DNA大沟的区域进行了增环探索。 喜树碱是一种天然五环生物碱，具有拓扑异构酶Ⅰ抑制作用和广谱抗肿瘤活性。现在已有三个喜树碱类化合物irinotecan、topotecan、belotecan作为抗肿瘤药物上市，并在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用。目前喜树碱类化合物仍是抗肿瘤药物研究的一个重要领域，有18个正处于临床研究阶段。 我们以10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱为原料，运用Suzuki偶联反应和Buchwald-Hartwig偶联反应得到一类10位芳基取代和10位胺基取代的新衍生物。大多数衍生物显示了较强的抗肿瘤活性，化合物A-23、A-24、A-28、A-29的活性高于上市药物topotecan，和SN-38（irinotecan的原药）相当。化合物A-29及其盐酸盐A-35的体外抗肿瘤活性和TopoⅠ抑制活性均有良好表现，E内酯环稳定性也有明显提升，但遗憾的是A-35在裸小鼠体内试验中显示了较强的毒性。 在前一部分工作的基础上，设计了一类9、10位并吡咯的六环喜树碱。通过基于Friedl(a)nder反应的关环策略，经过23步反应，合成了两个目标化合物E-1和E-2。在体外抗肿瘤测试中，E-1和E-2对13个肿瘤细胞株的增殖抑制活性均超过三个阳性药羟基喜树碱、topotecan和SN-38（3～70000倍）。同时，它们显示了极强的TopoⅠ抑制活性，并且能将肿瘤细胞阻滞在G2-M期。此外，为了获得足够量的药理试验样品，我们对E-1的合成路线进行了优化，使用Heck反应的关环策略，完成了两条合成路线，使总收率提高到13％。该方法操作简便，原料易得，适合工业化生产。