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随着计算机辅助药物设计、组合化学以及高通量筛选的逐渐成熟与广泛应用，与各类靶点具有高亲和性的候选化合物的数量正在以前所未有的速度增长。然而，药物设计与筛选对化合物与靶点亲和性的侧重，有可能使得候选药物的物理化学及药代动力学性质并不十分理想。据统计，有近40％的候选药物由于此类原因而被淘汰。在各种制约成药性(drugability)的理化因素中，低水溶性是最常见的问题之一。因此，选用适宜的载体和制剂技术提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，改善其生物利用度一直是药剂学领域的研究热点之一。此外，如何通过适宜的缓控释技术，在提高难溶性药物口服吸收的基础上改善药物的药代动力学特征，也是目前药剂学研究的另一个重要内容。 本文以难溶性环孢素A(CyclosporineA，CsA，水溶性约7μg/mL(37℃))为模型药物，采用新型嵌段聚合物Soluplus（聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物）设计了过饱和给药系统(Supersaturatingdrugdeliverysystems，SDDS)，并将其与渗透泵控释制剂相结合，旨在为难溶性药物缓控释制剂的设计提供一种新思路。 本文的第一部分，制备了载CsA的Soluplus过饱和给药系统(SP-SDDS)，并对其进行了体内外评价。 首先，采用热熔挤出法制备了CsA-Soluplus不同配比的SP-SDDS;粉末X-射线衍射法、差示扫描量热法和红外光谱法分析表明，CsA以高能态分子形式分散于聚合物载体中。SP-SDDS水化后，透射电镜观察显示可形成球形胶束，粒径为71-164nm。不同配比的SP-SDDS(CsA/Soluplus比例分别为1/30、1/10、1/7、1/4)水化后形成的胶束溶液中，药物过饱和度分别为0.81、2.56、3.53、5.64。CsA/Soluplus-1/4的过饱和给药系统水化能得到载药量最高(17.52％(w/w))的胶束溶液。体外研究表明，随着过饱和度增加，系统的释药速率加快，在非漏槽条件下药物结晶析出的速度也加快。 随后，采用Caco-2细胞模型评价了CsA-Soluplus过饱和给药系统。Soluplus空白载体及其制剂的细胞毒性均很低。加入Soluplus对P-gp底物罗丹明123的细胞摄取无促进作用，提示其对P-gp无抑制作用。此外，以香豆素-6为脂溶性荧光探针，研究了Soluplus胶束中药物细胞摄取机制，结果显示:胶束中Soluplus浓度越高，细胞摄取药量越低（且都低于溶液组），推测药物主要以游离分子的形式被摄取，而胶束本身几乎不被细胞摄取。SP-SDDS水化后体系药物跨Caco-2细胞转运行为的研究中发现，药物过饱和度为0.81-3.53时，CsA转运流量随过饱和度的增加而提高(p＜0.05);但是，当过饱和度增加到5.64时，CsA转运流量反而减少。上述研究提示不同配比的SP-SDDS可产生不同的过饱和度，进而直接影响溶液中游离药物浓度、沉淀倾向，并可能最终影响药物的吸收。大鼠药动学实验也显示:对于单纯的CsA-Soluplus过饱和给药系统，不同的药物/聚合物配比显现了不同的促吸收效果，过饱和度为3.53(CsA/Soluplus比例为1/7)时获得最大的口服相对生物利用度134.6±24.7％（与SandimmunNeoral相比，p＜0.01）。这表明药物过饱和度与药物的吸收及生物利用度呈现非线性关系，筛选获得最佳药物过饱和度对于采用SP-SDDS促进难溶性药物的口服吸收十分重要。 本文的第二部分，将CsA-Soluplus过饱和给药系统与渗透泵控释制剂相结合，并对其在犬体内的促吸收效果和缓释特征进行了评价。 前期研究结果显示，为了获得适宜的过饱和度，SP-SDDS中药物/聚合物比例需要达到1/7;由于辅料用量较大，这在一定程度上限制了该过饱和给药系统的后续使用。为了兼顾高载药量和获得较好的促吸收效果，本研究对CsA/Soluplus-1/4过饱和给药系统进行了进一步优化，引入一种阴离子表面活性剂，十二烷基硫酸钠(sodiumdodecylsulfate，SDS)，形成Soluplus-SDS复合物过饱和给药系统(CPs-SDDS)，以期抑制过饱和沉淀的快速发生且减少剂型中辅料用量。与单纯的CsA/Soluplus-1/4过饱和给药系统相比，加入少量SDS（Soluplus用量的1/10）形成的CsA/Soluplus/SDS-1/4/0.4复合物过饱和系统能显著地提高水化后体系中药物的体外稀释稳定性和大鼠的口服生物利用度（124.9±16.0％vs79.2±14.9％，P＜0.01），与具有最佳药物过饱和度的CsA/Soluplus-1/7过饱和给药系统在体内促吸收效果相当(P＞0.05)。香豆素-6细胞摄取研究也显示，Soluplus-SDS复合物系统可以抑制溶液中药物过饱和沉淀的产生，从而增加药物的细胞摄取量。核磁共振氢谱、表面张力和动态光散射等研究证实，加入的SDS改变了Soluplus在水溶液中的聚集状态，且与Soluplus发生了相互作用形成了粒径更小的复合物聚集体，从而有利于快速增溶药物。流变学的研究表明，加入的SDS可以显著降低Soluplus溶液的粘度，加快载体水化。 以CPs-SDDS为含药层制备了具有零级释药特征的CsA渗透泵控释片。Beagle犬体内药动学结果显示，传统处方的渗透泵控释片口服后体内的血药暴露量低于检测限;而含CPs-SDDS的渗透泵控释片口服后在体内呈明显缓释特征，且显著地提高了药物在肠腔中（特别是远端肠段）的溶解度和药物吸收（相对生物利用度85.1±47.4％，与SandimmunNeoral相比，p＞0.05）。 本研究设计制备的Soluplus-SDS复合物过饱和系统与渗透泵控释制剂相结合后，能够在显著提高难溶性药物CsA口服吸收的同时，改善其药代动力学特征，为难溶性药物口服缓控释制剂设计提供了一种新策略。