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三七素(Dencichine)是从我国传统中药材三七中提取的主要活性物质,有明显的预防性和治疗性止血作用。由于三七素具有良好的止血活性,在临床上广泛用于出血症的治疗。 本文按《化学药物一般药理学研究指导原则》要求研究了注射用三七素对小鼠的一般行为、自发活动、运动协调等神经系统的影响,同时考察了药物对麻醉犬的血压、心率等心血管系统指标和呼吸频率、呼吸幅度等呼吸系统指标的影响;在此基础上对大鼠的神经系统进行追加的安全药理学研究,考察在多次给药和停药的情况下,注射用三七素对SD大鼠的神经系统和运动协调能力的影响;探索注射用三七素对神经系统相关的脑因子和对PC12细胞的直接作用,进一步考察注射用三七素的神经毒作用,为注射用三七素的临床研究奠定基础,并对临床用药提供了有效的指导。 研究表明:注射用三七素在10mg/kg、30mg/kg和90mg/kg剂量下(相当于人用拟临床剂量的6、18和54倍)静脉注射时,对ICR小鼠的自发活动及运动协调能力无明显改变,各剂量组均不能对ICR小鼠产生中枢抑制作用,与镇静药物戊巴比妥钠同时使用亦未见明显的协同或拮抗作用。注射用三七素在5mg/kg、15mg/kg和45mg/kg剂量下(相当于人用拟临床剂量的20、60和180倍)静脉注射时,对Beagle犬心电图指标、心率和呼吸参数均无明显影响。 在追加的安全药理学实验中采用了更高的剂量,以大鼠为研究对象,设定试验剂量从低至高依次为15,45,135 mg/kg(相当于拟临床人用剂量的17、50和150倍),并且增加了大鼠的给药次数,每日一次,连续7日。结果表明:低剂量组动物在停药后自发活动有所增加,但对运动协调能力无影响。中剂量下,SD大鼠对自发活动有短时兴奋作用,连续给药7d后抑制,停药后副作用消失;运动协调能力不受影响。注射用三七素在135mg/kg剂量下(高剂量)会明显降低SD大鼠机体的运动协调能力,对神经系统有一定的抑制作用,但抑制作用在停药后即可缓解并消除;而运动协调方面的抑制作用在首次给药后明显,给药7d及停药后均无影响。提示注射用三七素在15mg·kg-1剂量下(相当于拟临床人用剂量的17倍)安全性较高,在临床应用中出现不良反应的概率较小。且均未见与戊巴比妥钠有协同或拮抗作用。 在初步考察注射用三七素对神经系统相关的脑因子和细胞的影响试验中,采用SD大鼠分别静脉注射给予15 mg/kg,45 mg/kg和135 mg/kg剂量药物(相当于人用拟临床剂量的17、50和150倍),每天一次,连续7天。给药结束后处死,取脑组织测定谷氨酸受体(GR)含量。同时采用体外细胞培养法考察注射用三七素对P12细胞活力的影响,剂量设置为6.25,12.5以及25.0μg/ml。结果表明:单次给药后,注射用三七素低、中、高三个剂量组(分别为拟临床人用剂量的17倍、50倍和150倍)药物并未对SD大鼠脑内谷氨酸含量发生明显的与药物有关的改变。多次给药后,低剂量组(15 mg/kg)注射用三七素并未使SD大鼠脑内相关因子发生明显的改变;而中剂量组(45 mg/kg,拟临床人用剂量的50倍)和高剂量组(135 mg/kg,拟临床人用剂量的,150倍)大鼠脑组织内GR含量明显升高,提示注射用三七素在该浓度下会对SD大鼠神经系统产生潜在的毒性作用。 注射用三七素在25.0μg/ml以下浓度对PC12细胞活力无影响。