论文部分内容阅读
流感(Influenza)全称流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病。每年的季节性流感及近年突发的高致病性禽流感（如H5N1、H7N9）事件使人们意识到开展流感防控工作的重要性和紧迫性。目前以流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂为代表的化学药物oseltamivir（达菲）和zanamivir（瑞乐沙）是防治流感的重要手段。但随着这些药物的广泛使用，大量耐药株不断出现，寻找新型的抗流感药物迫在眉睫。 本研究主要内容包括：⑴基于NA结构中150-洞的抑制剂的探索:NA是流感病毒表面的一种同源四聚体糖蛋白，可水解唾液酸糖苷促进子代病毒从宿主细胞表面释放从而实现病毒新一轮的增殖。已知一些重要的流感病毒NA亚型(N1，N4，N5和N8)在其活性位点附近有一个由几个氨基酸（147-152）组成的150-loop（150-环），这个相对灵活的环在NA活性位点旁形成一个开放的空洞区域，即150-cavity（150-洞），该结构在国际上被广泛认定为流感病毒新型抑制剂开发的靶点。据此本部分拟设计合成可同时填充NA活性位点及150-洞的达菲衍生物，通过在达菲C5位氨基上（空间位置最为靠近150-洞区）引入13种不同的化学基团，同时利用两种不同的环加成反应控制基团取向合成出26个达菲衍生物，并完成了对所有化合物的酶活测试，后续利用蛋白共结晶结合X射线晶体衍射、计算机模拟分子对接技术进一步分析了代表性化合物与NA的互作机制。实验结果表明引入基团的取向和结构对达菲衍生物的NA抑制活性均有影响。这些实践对靶向150-洞的流感病毒抑制剂的进一步探索和发现有指导和借鉴意义。⑵八价zanamivir抑制剂(OZ9)的设计合成:实验室前期已有系列四价zanamivir抑制剂（TZ3，TZ6及TZ12），且它们表现出很好的抗流感活性，本部分为探究多价抑制剂价数与活性的关系，成功设计并合成出一个更高价数的八价zanamivir抑制剂(OZ9)，可与TZ3，TZ6及TZ12形成对照。结果表明OZ9较oseltamivir carboxylate或zanamivir单体表现出较强的抑制效果（尤其耐药株），说明多价效应在提高抑制剂活性方面发挥了重大作用。但考虑到抑制剂价数时，TZ12较OZ9表现出更好的活性，显示价数与活性的非必然联系性。其合成方法也展示出一种简单有效的多价核心骨架的合成路线及设计思路。这些研究有助于对多价流感药物的进一步探索和开发。