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阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见于老年人群的神经退行性疾病，其发病原因非常复杂，发病机制尚不明确。淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)级联假说和tau蛋白异常假说是目前最为主流的AD致病假说。Aβ通过其前体蛋白(amyloid-βprecursorprotein，APP)在β-位淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(β-siteAPPcleavingenzyme1，BACE1)和γ分泌酶的依次酶切作用下产生。而BACE1是Aβ生成途径中的限速酶，且研究显示AD病人中BACE1活性和表达水平都较正常人高。所以BACE1被普遍认为是一个治疗AD的有效靶点。大量的科研工作者以BACE1为靶点进行了BACE1抑制剂的研发工作，但到目前为止，仍未有BACE1抑制剂成功通过临床Ⅲ期实验并被批准用于AD的治疗。所以针对AD的药物研发工作仍然面临巨大的挑战。事实上，不仅是BACE1抑制剂，针对AD各个致病假说的单一靶点药物的研发也不断宣告失败。基于此研究者们推测AD并不是由某一单一因素引起，而是由多种因素导致的。因此部分研究者便开始了多靶点药物的研发。
除了Aβ和tau蛋白假说之外，越来越多的研究表明氧化压力等因素也在AD的发生和发展过程中发挥了重要作用。一方面，AD的发生加剧氧化压力的升高；另一方面，氧化压力也会通过直接或间接作用促进或加速AD的发生。具体表现为，Aβ的积累会促进氧化压力的升高，从而对神经元造成不可逆的损伤。并且氧化压力的升高又会进一步增加BACE1表达的活性，从而增加Aβ的产生。这种恶行循环会加速AD的进程。所以阻止这种恶性循环的发生对于预防AD的发生或者延缓AD的发展十分必要。基于这个理论基础，我们希望找到能够同时针对BACE1和氧化压力的化合物，达到阻止这个恶性循环的目的，从而为AD药物的研究提供一些基础指导。
我们从本课题组成员之前化学合成的一批新型结构的BACE1抑制剂中筛选出一种能够同时针对BACE1和氧化压力的化合物YS-5-23。首先我们发现，YS-5-23可以对抗H2O2引起的SH-SY5Y细胞损伤，主要包括H2O2引起的细胞存活率降低、细胞凋亡、线粒体膜电位下降以及ROS的产生。通过进一步的机制探究，我们还发现PI3K/Akt/GSK3β和CREB信号通路参与了YS-5-23的抗H2O2损伤过程。此外，我们还发现YS-5-23可以显著降低SH-SY5Y和AD模型细胞HEK293-APPsw中BACE1蛋白的表达，因此BACE1的下游切割产物sAPPβ和CTFβ的蛋白水平也随之显著降低。另外，YS-5-23可以通过降低BACE1启动子活性从而导致BACE1基因的转录抑制。并且我们也初步证实了PI3K/Akt信号通路参与了YS-5-23对BACE1的下调。最后，我们验证了H2O2能够从不同水平增加BACE1的蛋白表达。而YS-5-23可以对抗H2O2引起的BACE1的上调，并且同样初步证明了PI3K/Akt信号通路参与了YS-5-23对这一过程的调控。
综上，我们从一批新型结构的BACE1抑制剂中发现了一种多功能化合物YS-5-23，它可以同时抑制BACE1的酶活性、对抗H2O2引起的细胞氧化损伤、降低BACE1的蛋白表达、抑制H2O2引起的BACE1的上调。相对传统的针对单一靶点的化合物，YS-5-23具有一定的优势，有可能成为治疗或预防AD的候选化合物。
除了Aβ和tau蛋白假说之外，越来越多的研究表明氧化压力等因素也在AD的发生和发展过程中发挥了重要作用。一方面，AD的发生加剧氧化压力的升高；另一方面，氧化压力也会通过直接或间接作用促进或加速AD的发生。具体表现为，Aβ的积累会促进氧化压力的升高，从而对神经元造成不可逆的损伤。并且氧化压力的升高又会进一步增加BACE1表达的活性，从而增加Aβ的产生。这种恶行循环会加速AD的进程。所以阻止这种恶性循环的发生对于预防AD的发生或者延缓AD的发展十分必要。基于这个理论基础，我们希望找到能够同时针对BACE1和氧化压力的化合物，达到阻止这个恶性循环的目的，从而为AD药物的研究提供一些基础指导。
我们从本课题组成员之前化学合成的一批新型结构的BACE1抑制剂中筛选出一种能够同时针对BACE1和氧化压力的化合物YS-5-23。首先我们发现，YS-5-23可以对抗H2O2引起的SH-SY5Y细胞损伤，主要包括H2O2引起的细胞存活率降低、细胞凋亡、线粒体膜电位下降以及ROS的产生。通过进一步的机制探究，我们还发现PI3K/Akt/GSK3β和CREB信号通路参与了YS-5-23的抗H2O2损伤过程。此外，我们还发现YS-5-23可以显著降低SH-SY5Y和AD模型细胞HEK293-APPsw中BACE1蛋白的表达，因此BACE1的下游切割产物sAPPβ和CTFβ的蛋白水平也随之显著降低。另外，YS-5-23可以通过降低BACE1启动子活性从而导致BACE1基因的转录抑制。并且我们也初步证实了PI3K/Akt信号通路参与了YS-5-23对BACE1的下调。最后，我们验证了H2O2能够从不同水平增加BACE1的蛋白表达。而YS-5-23可以对抗H2O2引起的BACE1的上调，并且同样初步证明了PI3K/Akt信号通路参与了YS-5-23对这一过程的调控。
综上，我们从一批新型结构的BACE1抑制剂中发现了一种多功能化合物YS-5-23，它可以同时抑制BACE1的酶活性、对抗H2O2引起的细胞氧化损伤、降低BACE1的蛋白表达、抑制H2O2引起的BACE1的上调。相对传统的针对单一靶点的化合物，YS-5-23具有一定的优势，有可能成为治疗或预防AD的候选化合物。