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表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)属于酪氨酸激酶受体,它通过激活下游信号蛋白调节细胞的生长、增殖。由于EGFR在多种恶性肿瘤组织中异常表达或突变,因此EGFR也是肿瘤治疗的重要靶点,但EGFR在肿瘤发生、发展过程中的具体作用尚不完全清楚。此外,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)是一类核激素受体,广泛参与糖尿病、动脉粥样硬化、炎症、癌症等病理生理过程并发挥重要作用。PPARγ能通过抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及促进凋亡等途径发挥抗肿瘤效应。我们之前的研究鉴定了PPARγ具有E3泛素连接酶的功能,前者通过与NFκB/p65相互作用,诱导p65蛋白泛素化、降解,从而终止NFκB介导的炎症、肿瘤发生。然而,EGFR与PPARγ相互关系机制依然不清楚。此外,EGFR/PPARγ/NFκB信号轴如何发挥作用机制仍然不明。在本研究中,我们发现激活的EGFR发生细胞核转位,从而磷酸化PPARγ-Y74位点,并招募泛素化连接酶MDM2将PPARγ泛素化标记,最终通过蛋白酶体途径降解PPARγ。PPARγ降解增强了EGFR/NFκB信号介导的细胞增生、存活、化疗抑制。PPARγ-Y74A突变体则能逆转这一过程。具体结果如下:1、激活的细胞核EGFR绑定细胞核PPARγ并诱导PPARγ-Y74位点磷酸化,PPARγ-Y74磷酸化能被EGFR抑制剂Gefitinib阻断。2、PPARγ-Y74磷酸化招募泛素化连接酶MDM2将PPARγ泛素化标记,从而通过蛋白酶体信号降解PPARγ,该过程能被PPARγ-Y74A突变体所阻断。3、PPARγ降解增强细胞核EGFR/NFκB信号介导的肿瘤细胞增生、化疗抑制。PPARγ-Y74A突变体逆转这一过程。而且,PPARγ-Y74A突变体抑制细胞增生,增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。4、结肠癌组织与正常结肠组织免疫组化对比研究发现:结肠癌组织中EGFR高表达、PPARγ-Y74磷酸化水平很高,相反PPARγ蛋白水平较低。这与EGFR诱导PPARγ-Y74磷酸化并通过泛素-蛋白酶体途径降解的机制是一致的。