【摘 要】
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Chemerin是Rarres2基因编码的一种分泌蛋白,主要由脂肪细胞和肝细胞产生,通过内分泌或旁分泌方式对局部和远处多个器官起到调控作用,包括趋化、促炎、促血管生成和钙流动员等。Chemerin最初合成具有183个氨基酸的前体,随后氮端20个氨基信号肽截断形成非活性前体（Chemerin-S163）释放到细胞外或循环中,经纤溶酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶G作用裂解碳末端5-9个氨基酸,形成具有活性
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Chemerin是Rarres2基因编码的一种分泌蛋白,主要由脂肪细胞和肝细胞产生,通过内分泌或旁分泌方式对局部和远处多个器官起到调控作用,包括趋化、促炎、促血管生成和钙流动员等。Chemerin最初合成具有183个氨基酸的前体,随后氮端20个氨基信号肽截断形成非活性前体（Chemerin-S163）释放到细胞外或循环中,经纤溶酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶G作用裂解碳末端5-9个氨基酸,形成具有活性的,与CMKLR1具有不同亲和力的各种异构体（Chemerin-K158,-S157,-F156等）。Chemerin主要有三个受体:趋化因子样受体1（Chemokine-like receptor 1,CMKLR1）、G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor1,GPR1）和C-C基序趋化因子样受体2（C-C motif chemokine receptor like 2,CCRL2）。肥胖状态下,血清Chemerin水平升高,提示Chemerin很可能与其他脂肪因子（如Leptin,Adiponectin等）一样具有偶联肥胖与肥胖相关代谢性疾病,如脂肪肝、心血管疾病、骨病的作用。因此,探究Chemerin在骨代谢中的作用可能为预防和治疗肥胖相关的骨骼疾病提供依据。流行病学研究发现,Chemerin与骨质疏松症具有显著相关性。有的报道指出,骨质疏松人群血清Chemerin水平。也有研究指出,绝经后妇女骨质疏松者血清Chemerin水平低于非骨质疏松者。体外研究发现,Chemerin敲低促进间充质干细胞成骨分化,抑制成脂分化。然而,Chemerin在机体骨代谢中的作用及其机制尚不清楚。本研究中,我们通过构建了高脂饮食（High-fat diet,HFD）诱导肥胖小鼠,观察了骨组织Chemerin和成骨基因相关性;并构建Chemerin敲除(Rarres2-/-)和Ap2基因驱动的脂肪细胞特异性过表达（Transgenic,TG）Chemerin小鼠,观察了Chemerin对骨代谢的作用并探索其潜在机制。我们发现,在HFD小鼠中,血清Chemerin水平增加,而骨髓Chemerin水平降低;同时在野生型小鼠中,骨组织Chemerin基因表达与成骨标志基因（Alp,Runx,Osterix,Ocn,Opn等）呈显著正相关。为进一步探究Chemerin在骨代谢中的作用,μCT扫描发现,Rarres2-/-小鼠骨量降低,而TG小鼠骨量增加;钙黄绿素标记骨形成实验也发现,Rarres2-/-小鼠骨形成减低,而TG小鼠骨形成增加。此外,我们还观察到在骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）成骨分化过程中,伴随成骨标志基因的上调,Chemerin的基因表达也逐渐上调。并且Rarres2-/-小鼠来源BMSCs成骨分化能力降低,而TG小鼠来源BMSCs成骨分化能力增加。机制研究中,文献报道Chemerin/CMKLR1信号主要影响胞内Erk,P38,Akt信号。我们检测发现,Chemerin正向调控骨组织和BMSCs中Akt信号,而非Erk和P38信号。此外,我们通过体内和体外试验进一步证明Chemerin通过Akt/Gsk3β/β-catenin轴促进BMSCs成骨分化。并且,Akt抑制剂（MK2206）能够阻断Chemerin对BMSCs成骨分化、成骨基因表达和活性β-catenin表达的促进作用。综上所述,我们的研究结果表明,Chemerin通过Akt/Gsk3β/β-catenin轴促进BMSCs成骨分化和骨形成。Chemerin可能成为骨质疏松症治疗的新策略。
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