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肥胖严重危害人体健康，流行病学研究发现全球肥胖和超重发病率激增达13%，肥胖已经成为全球性的健康问题。最新数据显示我国肥胖人口超过9000万，是世界第一肥胖人口大国。值得注意的是，全球5-19岁儿童和青少年群体中，超重和肥胖比例超过18%，将进一步恶化肥胖的预防和治疗形势。减重手术是目前临床治疗重症肥胖唯一长期有效的干预方式，不仅显著降低体重而且改善II型糖尿病、高血压、代谢综合征等，大大降低肥胖患者死亡率。本文课题组与合作单位空军军医大学西京消化病医院消化外科开展的袖状胃切除减重手术(Laparoscopic Sleeve Gastrectomy, LSG)调节体重的研究显示减重效果显著，一年的平均超重减重比大于70%。
现有研究表明，减重手术显著降低肥胖患者对高卡路里食物的渴求和摄入量，对术后体重降低发挥重要作用。食欲和摄食行为受到中枢以下丘脑为主的能量平衡系统和以奖赏、认知为主的享乐系统的调控。外周多种摄食代谢调节相关的激素，通过与两大系统的信息交互，调节大脑功能和饮食行为。最近研究表明，肠道菌群及其代谢产物可以通过迷走和免疫神经系统或影响激素/肠肽分泌，调节大脑功能活动，影响摄食行为。LSG减重手术改变了胃部结构，进而引起了胃肠-脑轴交互改变。因此，本文研究假设：LSG减重手术改善肥胖造成的中枢功能异常，并对术后饮食行为改善和体重调节发挥重要作用，可能是通过改变摄食代谢相关激素/肠肽和肠道微生态及其与中枢交互实现的。考虑到人脑认知的复杂性和动物模型研究的局限性，以减重手术患者为研究对象，是理解干预肠道影响中枢功能，探究肠脑交互的一种非常理想的人体模型，同时也是理解中枢功能变化影响行为的很好研究模型，而这正是脑科学研究领域的热点问题。针对这一问题的研究将为揭示减重手术调节肠脑交互机制，也为探索开发适用于广泛患者的健康有效减重治疗方法和其它脑疾病机制研究提供新的理论依据和研究思路。为此，本文开展了以下创新性工作：
减重是肥胖发展的逆过程，针对肥胖的研究有助于理解减重手术的调节机制，肥胖研究中成熟的实验范式与分析方法也为减重研究提供了方法参考。现有肥胖中枢研究多采用食物图片刺激诱导大脑活动的实验范式，发现肥胖患者食物奖赏加工相关脑区存在过高的响应并与异常的饮食行为密切相关。但是，由于实验设计和分析方法等差异，不同研究结果间存在较大异质性，严重限制了现有研究结论的可信度。本文首先采用激活似然估计的元分析，对现有22篇食物图片刺激下肥胖患者中枢研究中发现的异常活动脑区进行了空间位置信息的统计检验。元分析发现肥胖患者大脑响应食物图片刺激时，涉及食物奖赏预估(腹侧被盖区、尾状核)、情绪和记忆(海马、杏仁核、脑岛、前扣带回)，食欲稳态调节和抑制控制(额下回、额上回、眶额回)，以及顶叶(楔前叶、中央前回、中央后回和辅助运动区)等区域存在显著过激活，且脑区功能异常与过高的食物渴求和体质指数(Body Mass Index, BMI)显著相关。基于影像学研究发现，学者归纳总结了奖赏驱动和抑制控制功能失衡这一肥胖患者过食行为的中枢理论模型，但非食物图片刺激下更长时期的静息状态功能研究相对缺乏。静息态功能异常反映了肥胖对大脑基线功能活动的影响，同样具有重要研究意义，特别是其与食物刺激下功能异常之间的关联性，有助于揭示和理解肥胖患者食物刺激下中枢异常的机制。此外，现有的肥胖研究多采用肥胖与正常被试的比较，忽略了超重这一肥胖发展中间环节纳入研究所能提供的丰富病理信息。因此，本项研究采用静息态和食物图片刺激的功能磁共振实验，通过方差分析比较了44名肥胖、37名超重和37名正常体重被试脑区功能差异。单因素方差分析和事后检验发现肥胖患者海马/杏仁核、前额叶、和后扣带回静息态活动存在异常，海马/杏仁核在静息态和响应食物图片刺激时均存在显著的异常功能活动，并与BMI显著相关。超重被试海马/杏仁核静息态功能活动异常并趋向于肥胖被试，而食物图片刺激下功能活动与正常被试一致，表明海马/杏仁核脑区静息态功能对体重增加更为敏感。研究发现肥胖患者BMI和海马/杏仁核响应高卡路里食物刺激活动之间的关系完全由该脑区静息态活动水平介导。上述结果表明，肥胖患者不仅存在食物刺激引起的短时期脑区激活响应的功能异常，还表现为非食物刺激时长期的静息态脑功能活动水平异常，而肥胖患者海马/杏仁核基线水平的异常正是导致异常响应食物图片刺激的主要原因。
基于上述肥胖引起大脑功能活动异常的研究发现，本项研究开展了LSG减重手术调节肥胖患者响应食物图片刺激和静息状态大脑功能的研究。LSG减重手术长期有效降低体重不单纯依赖于最初食物摄入量的减少，更重要的是术后肥胖患者食物渴求的降低和饮食结构和行为的改善，启示LSG减重手术改善了与摄食相关的大脑功能。本项研究基于对照实验设计，针对接受LSG减重手术的30名肥胖患者和26名非手术肥胖对照被试进行术前和术后一个月相应时间点食物图片刺激和静息态磁共振扫描，以及饮食行为和心理状态等测量。重复测量方差分析和事后检验发现，LSG减重手术不仅显著降低肥胖患者BMI、食物成瘾值和高卡路里食物偏好，还显著降低背外侧前额叶皮质响应高卡路里食物图片刺激的激活水平，并与术后食物渴求的降低显著相关。LSG减重手术降低海马和眶额回静息态活动水平，显著增强后扣带回和背外侧前额叶皮质脑区静息态活动。功能连接密度分析显示LSG减重手术显著改变腹内侧前额叶皮质、后扣带回/楔前叶、背侧前扣带回/背内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和脑岛的功能连接密度特性。脑区间功能连接分析发现，术后以背外侧前额叶皮质为核心、前扣带回为介导的“自上而下”调控回路不仅在食物图片刺激下，而且在静息状态下功能均得以改善。肥胖患者术后食物图片刺激下眶额回与边缘系统脑区连接减弱，下丘脑-海马脑区间功能连接增强。同时，术后静息态功能改善还涉及自我参考处理的广泛中缝脑区，突显网络内部以及突显网络与默认模式网络的交互增强，内感受稳态调节相关脑岛和海马脑区连接增强。眶额回、海马和背外侧前额叶皮质等脑区和回路功能改善和食物渴求、BMI变化显著相关。上述结果表明LSG减重手术增强了肥胖患者大脑与饮食调节相关的抑制控制、内感受平衡、自我参照和能量平衡脑区的功能，调节了肥胖造成的中枢功能异常，并在术后饮食改善和持续体重降低过程中发挥重要作用。
LSG减重手术切除胃底、改变胃肠结构，同时引起摄食代谢相关激素和肠道菌群的变化，但目前尚缺乏关联胃肠与中枢交互的系统研究。于是，本项工作通过检测16名肥胖患者减重手术前后血液和粪便样本，研究发现LSG减重手术显著降低血浆胰岛素、瘦素和饥饿素水平，增加了肠道菌群多样性香浓指数。菌群构成分析发现，手术降低了厚壁菌门和增加了拟杆菌门的相对丰度。菌属水平分析发现，手术增加了拟杆菌属、副杆菌属和阿卡曼氏菌属等丰度，降低了埃希氏菌-志贺氏菌属、梭菌属和维斯氏菌属等丰度。研究发现术后饥饿素水平的降低与食物图片刺激下背外侧前额叶皮质激活的降低和静息态海马活动的降低显著正相关。同时也发现激素和菌群变化与术后额上回、额中回、额下回、眶额回、楔前叶、顶下小叶和海马脑区的子区域功能活动变化显著相关。前面章节研究表明术后中枢功能变化与饮食行为改善、体重降低密切相关，基于此可以推论LSG减重手术改善肥胖患者食欲和饮食行为依赖于肠脑交互的调节，肥胖患者术后肠道菌群、激素和中枢功能的系统变化是其长期有效减重的重要机制。本项研究的发现为开展从中枢靶向调控和粪菌移植等非手术干预和临床治疗措施的改善提供了胃肠-脑交互的理论依据。
现有研究表明，减重手术显著降低肥胖患者对高卡路里食物的渴求和摄入量，对术后体重降低发挥重要作用。食欲和摄食行为受到中枢以下丘脑为主的能量平衡系统和以奖赏、认知为主的享乐系统的调控。外周多种摄食代谢调节相关的激素，通过与两大系统的信息交互，调节大脑功能和饮食行为。最近研究表明，肠道菌群及其代谢产物可以通过迷走和免疫神经系统或影响激素/肠肽分泌，调节大脑功能活动，影响摄食行为。LSG减重手术改变了胃部结构，进而引起了胃肠-脑轴交互改变。因此，本文研究假设：LSG减重手术改善肥胖造成的中枢功能异常，并对术后饮食行为改善和体重调节发挥重要作用，可能是通过改变摄食代谢相关激素/肠肽和肠道微生态及其与中枢交互实现的。考虑到人脑认知的复杂性和动物模型研究的局限性，以减重手术患者为研究对象，是理解干预肠道影响中枢功能，探究肠脑交互的一种非常理想的人体模型，同时也是理解中枢功能变化影响行为的很好研究模型，而这正是脑科学研究领域的热点问题。针对这一问题的研究将为揭示减重手术调节肠脑交互机制，也为探索开发适用于广泛患者的健康有效减重治疗方法和其它脑疾病机制研究提供新的理论依据和研究思路。为此，本文开展了以下创新性工作：
减重是肥胖发展的逆过程，针对肥胖的研究有助于理解减重手术的调节机制，肥胖研究中成熟的实验范式与分析方法也为减重研究提供了方法参考。现有肥胖中枢研究多采用食物图片刺激诱导大脑活动的实验范式，发现肥胖患者食物奖赏加工相关脑区存在过高的响应并与异常的饮食行为密切相关。但是，由于实验设计和分析方法等差异，不同研究结果间存在较大异质性，严重限制了现有研究结论的可信度。本文首先采用激活似然估计的元分析，对现有22篇食物图片刺激下肥胖患者中枢研究中发现的异常活动脑区进行了空间位置信息的统计检验。元分析发现肥胖患者大脑响应食物图片刺激时，涉及食物奖赏预估(腹侧被盖区、尾状核)、情绪和记忆(海马、杏仁核、脑岛、前扣带回)，食欲稳态调节和抑制控制(额下回、额上回、眶额回)，以及顶叶(楔前叶、中央前回、中央后回和辅助运动区)等区域存在显著过激活，且脑区功能异常与过高的食物渴求和体质指数(Body Mass Index, BMI)显著相关。基于影像学研究发现，学者归纳总结了奖赏驱动和抑制控制功能失衡这一肥胖患者过食行为的中枢理论模型，但非食物图片刺激下更长时期的静息状态功能研究相对缺乏。静息态功能异常反映了肥胖对大脑基线功能活动的影响，同样具有重要研究意义，特别是其与食物刺激下功能异常之间的关联性，有助于揭示和理解肥胖患者食物刺激下中枢异常的机制。此外，现有的肥胖研究多采用肥胖与正常被试的比较，忽略了超重这一肥胖发展中间环节纳入研究所能提供的丰富病理信息。因此，本项研究采用静息态和食物图片刺激的功能磁共振实验，通过方差分析比较了44名肥胖、37名超重和37名正常体重被试脑区功能差异。单因素方差分析和事后检验发现肥胖患者海马/杏仁核、前额叶、和后扣带回静息态活动存在异常，海马/杏仁核在静息态和响应食物图片刺激时均存在显著的异常功能活动，并与BMI显著相关。超重被试海马/杏仁核静息态功能活动异常并趋向于肥胖被试，而食物图片刺激下功能活动与正常被试一致，表明海马/杏仁核脑区静息态功能对体重增加更为敏感。研究发现肥胖患者BMI和海马/杏仁核响应高卡路里食物刺激活动之间的关系完全由该脑区静息态活动水平介导。上述结果表明，肥胖患者不仅存在食物刺激引起的短时期脑区激活响应的功能异常，还表现为非食物刺激时长期的静息态脑功能活动水平异常，而肥胖患者海马/杏仁核基线水平的异常正是导致异常响应食物图片刺激的主要原因。
基于上述肥胖引起大脑功能活动异常的研究发现，本项研究开展了LSG减重手术调节肥胖患者响应食物图片刺激和静息状态大脑功能的研究。LSG减重手术长期有效降低体重不单纯依赖于最初食物摄入量的减少，更重要的是术后肥胖患者食物渴求的降低和饮食结构和行为的改善，启示LSG减重手术改善了与摄食相关的大脑功能。本项研究基于对照实验设计，针对接受LSG减重手术的30名肥胖患者和26名非手术肥胖对照被试进行术前和术后一个月相应时间点食物图片刺激和静息态磁共振扫描，以及饮食行为和心理状态等测量。重复测量方差分析和事后检验发现，LSG减重手术不仅显著降低肥胖患者BMI、食物成瘾值和高卡路里食物偏好，还显著降低背外侧前额叶皮质响应高卡路里食物图片刺激的激活水平，并与术后食物渴求的降低显著相关。LSG减重手术降低海马和眶额回静息态活动水平，显著增强后扣带回和背外侧前额叶皮质脑区静息态活动。功能连接密度分析显示LSG减重手术显著改变腹内侧前额叶皮质、后扣带回/楔前叶、背侧前扣带回/背内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质和脑岛的功能连接密度特性。脑区间功能连接分析发现，术后以背外侧前额叶皮质为核心、前扣带回为介导的“自上而下”调控回路不仅在食物图片刺激下，而且在静息状态下功能均得以改善。肥胖患者术后食物图片刺激下眶额回与边缘系统脑区连接减弱，下丘脑-海马脑区间功能连接增强。同时，术后静息态功能改善还涉及自我参考处理的广泛中缝脑区，突显网络内部以及突显网络与默认模式网络的交互增强，内感受稳态调节相关脑岛和海马脑区连接增强。眶额回、海马和背外侧前额叶皮质等脑区和回路功能改善和食物渴求、BMI变化显著相关。上述结果表明LSG减重手术增强了肥胖患者大脑与饮食调节相关的抑制控制、内感受平衡、自我参照和能量平衡脑区的功能，调节了肥胖造成的中枢功能异常，并在术后饮食改善和持续体重降低过程中发挥重要作用。
LSG减重手术切除胃底、改变胃肠结构，同时引起摄食代谢相关激素和肠道菌群的变化，但目前尚缺乏关联胃肠与中枢交互的系统研究。于是，本项工作通过检测16名肥胖患者减重手术前后血液和粪便样本，研究发现LSG减重手术显著降低血浆胰岛素、瘦素和饥饿素水平，增加了肠道菌群多样性香浓指数。菌群构成分析发现，手术降低了厚壁菌门和增加了拟杆菌门的相对丰度。菌属水平分析发现，手术增加了拟杆菌属、副杆菌属和阿卡曼氏菌属等丰度，降低了埃希氏菌-志贺氏菌属、梭菌属和维斯氏菌属等丰度。研究发现术后饥饿素水平的降低与食物图片刺激下背外侧前额叶皮质激活的降低和静息态海马活动的降低显著正相关。同时也发现激素和菌群变化与术后额上回、额中回、额下回、眶额回、楔前叶、顶下小叶和海马脑区的子区域功能活动变化显著相关。前面章节研究表明术后中枢功能变化与饮食行为改善、体重降低密切相关，基于此可以推论LSG减重手术改善肥胖患者食欲和饮食行为依赖于肠脑交互的调节，肥胖患者术后肠道菌群、激素和中枢功能的系统变化是其长期有效减重的重要机制。本项研究的发现为开展从中枢靶向调控和粪菌移植等非手术干预和临床治疗措施的改善提供了胃肠-脑交互的理论依据。