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原发性高血压或高血压病是由环境与遗传因素共同作用所致的多基因疾病,个体间血压的变异30～60%是由遗传因素所决定的。血管内皮在维持心血管系统的稳态中起极其重要的作用,内皮功能受损是包括高血压病在内的多种心血管疾病的早期表现。NO是维持血管内皮功能最重要的一种介质之一,由L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)的催化作用下生成。NO弥散进入血管平滑肌细胞后,激活腺苷酸环化酶引起血管平滑肌松弛,血管舒张。非对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性NOS抑制剂,能竞争性的抑制NO的生成。血浆中的ADMA 80%经二甲基精氨酸二甲胺水解酶1和2(DDAH1和DDAH2)水解代谢而失活。因此,体内DDAH酶活性的高低可通过影响ADMA的代谢,从而影响NOS的活性和NO的水平,而遗传因素可能是影响体内DDAH酶活性的因素之一。由遗传因素所导致的个体间DDAH酶活性的差异可能通过影响ADMA的体内浓度,从而影响机体对高血压病的易感性。目的:通过病例-对照研究,探讨DDAH1基因多态性与中国汉族人群高血压病遗传易感性的关系。方法:应用NCBI数据库中的公用资源,对中国人群DDAH1基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)进行登记,通过连锁不平衡分析和单倍型构建,分析该基因区域SNP位点间的连锁不平衡情况,选择待分型的单倍型标签SNP(haplotype tagSNP,htSNP)。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的分析方法,在417例原发性高血压患者和436例健康人群中对DDAH1基因的单倍型标签SNP进行基因分型。应用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用法检测血浆中ADMA的水平。应用x~2检验比较组间基因型及等位基因频率的分布的异同,应用非条件Logistic回归分析对风险因素进行校正,确定DDAH1基因型与高血压病遗传易感性间的相关关系。结果:①中国人群DDAH1基因位点共发现了29个常见SNP,这些SNP导致该基因区域6种主要单倍型形成。②病例组和对照组中DDAH1 C143611G(rs3087894)位点CC、CG和GG基因型频率分别为57.4%、33.8%和8.8%以及51.6%、42.1%和6.3%,两组间基因型的分布存在显著的差异(P＜0.05);C144563T(rs3813600)位点CC、TC和TT基因型频率分别为45.6%、45.4%和9.0%以及55.2%、37.8%和7.0%,两组间基因型的分布也存在显著的差异(P＜0.05)。③通过对性别、发病年龄、吸烟、饮酒、高脂血症的有无以及一级亲属高血压病家族史的有无等高血压的风险因素进行校正,Logistic回归分析结果显示,与基因型为143611CC的个体相比较,基因型为143611CG和143611GG的个体患原发性高血压病的风险显著降低(OR=0.701,95%CI:0.510-0.962,P=0.028);与基因型为的144563CC的个体相比较,基因型为144563CT和144563TT(或携带144563T等位)的个体患高血压病的风险显著增加(OR=1.474,95%可信区间:1.103-1.969,P=0.009)。④病例和对照组DDAH1 C143611G和C144563T两个SNP位点的组合基因型分布存在显著的差异(x~2=18.63,P=0.017),主要表现为病例组143611CC/144563TC和143611CC/144563TT基因型频率显著高于对照组(x~2=7.604,P=0.006)。Logistic回归分析结果显示,与其他基因型组合相比较,基因型为143611CC同时144563位携带T等位的个体患高血压病的风险显著增加(OR=1.792,95%CI:1.263-2.548,P=0.001)。⑤高血压病患者和对照组人群血浆ADMA浓度分别为0.766±0.230μmol/L和0.503±0.181μmol/L,两组人群间血浆ADMA浓度存在显著的差异(P＜0.001)。⑥在对照人群中,携带DDAH1 143611G等位的个体血浆ADMA浓度显著增高(P=0.010),而携带144563T等位的个体血浆中ADMA浓度明显降低(P=0.041);对两个SNP位点进行联合分析的结果发现,基因型为143611CC同时144563位携带T等位的个体血浆ADMA浓度显著低于其他基因型组合的个体(P=0.015)。⑦在高血压病例中,DDAH1 C143611G和C144563T两个SNP位点各基因型间血浆ADMA的浓度无显著差异,但在有冠心病病史的患者中,基因型为143611CC/144563TT(n=5)、143611CC/144563TC(n=17)和其他基因型组合(n=30)的个体血浆ADMA的浓度存在显著差异,分别为1.107±0.257μmol/L、0.751±0.193μmol/L和0.729±0.165μmol/L(P=0.0004)。结论:①DDAH1基因的遗传多态性与中国人原发性高血压的易感性相关,DDAH1基因是原发性高血压重要的易感基因;②高血压病患者血浆ADMA的水平升高;③DDAH1基因C143611G和C144563T两个位点SNP之间存在协同作用,共同影响血浆ADMA浓度和高血压病的易感性。