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帕金森病(Parkinsons disease，PD)是一个常见的具有遗传发病危险因素的复杂性神经变性病。近来有研究表明，位于帕金森病易感染色体位点PARK6的PINK1基因突变能引起家族性常染色体隐性遗传性和散发早发型帕金森综合征。我们采用基于PCR-变性高效液相色谱和测序相结合的方法对PINK1基因在中国汉族人群中进行了突变分析和关联研究。在突变筛查中，我们发现了1个位于PIK1基因7号外显子的新的杂合移码突变1316-1318insTT(Val439fsStop443)；共在12个家系的2名先证者和620散发性PD中的2例检测到了该突变(4例患者发病年龄均小于60岁)。尽管没有发现该突变的纯合子状态，612名对照中没有该突变的存在和生物信息学的初步分析支持1316-1318insTT(Val439fsStop443)突变这是发生在中国汉族人群的一个病理性突变。在1名散发早发的PD病人中发现了1个新的复合杂合变异IVS-5G＞A和G1018A(A340T)，525名对照中没有该变异的存在，该复合杂合变异的意义尚不明确。另外，检测到了2个新的单核苷酸多态性IVS4-22G＞A和ⅣS4-33T＞C，以及1个位于5号外显子编码区的常见功能性多态G1018A(Ala340Thr)。我们的研究结果提示PINK1基因的突变可能对在中国汉族人群中发病年龄小于60岁的家系和散发帕金森病的发病有重要意义。
遗传性帕金森病致病基因的变异可能是常见的散发晚发性PD的遗传易感因素。为明确位于PINK1基因5号外显子编码区的常见功能性多态G1018A(Ala340Thr)是否与散发晚发性PD的发病有关，我们采用病例一对照的方法对539名散发晚发性PD病例和525名匹配的对照进行了该功能性多态G1018A(Ala340Thr与中国汉族人散发晚发性PD的发病风险的关联研究。基因分型的方法采用变性高效液相色谱和测序相结合的方法。等位基因频率和基因型频率的比较采用卡方检验。研究结果显示PINK1多态性G1018A(A340T)与国人散发晚发性PD发病风险之间存在有统计学意义的相关性(p＜0.05，OR=1.55，95％CI=1.04-2.32)。我们的研究表明PINK1基因的5号外显子功能性多态Ala340Thr(G1018A)可能增加中国汉族人患晚发PD的发病风险。
LRRK2基因的突变不仅可以引起家族性常染色体显性遗传性帕金森病，该基因的突变还是散发性帕金森病的易感因素，近年来这一重要的发现极大地提高人们对帕金森病的遗传学发病机制和分子机制的理解。国外在不同人群中的研究发现，位于LRRK2基因的第41号外显子的G2019S不仅在家族性PD中存在相当高的比例，在散发性PD中也是一个常见的突变。该突变在LRRK2基因的41号外显子第6055位碱基发生了G＞A的置换，碱基变异造成了其所在的第2019位密码子编码的氨基酸由甘氨酸变成了丝氨酸。我们采用变性高效液相色谱和测序相结合的方法对G2019S在中国汉族人家系和散发PD中的发生频率进行了筛查，共检测了1195名PD病人和1559名对照，但均未发现该突变，也未检测到位于LRRK2基因41号外显子的其它类型的突变。我们的研究结果提示其它人群常见的LRRK2基因41号外显子G2019S突变在国人不常见，在中国汉族人开展此突变的临床PD基因诊断尚需进一步研究。但是，在对其它外显子已知突变的检测过程中，我们发现了1个新的位于LRRK2基因19号外显子的杂合突变(P755L)。位于该外显子的第2264位碱基的发生了C＞T的置换，碱基变异造成了其所在的密码子编码的氨基酸由脯氨酸变成了亮氨酸。共在来自3个家系的4个家系PD病人中和15个散发型PD病人中检测到了LRRK2基因19号外显子发生了C2264T(P755L)突变。在无PD症状的1名家系成员和5名对照(0.38％，6/1559)中也检测到了携有C2264T(P755L)突变。统计学结果显示该突变的频率分布在家族性PD和散发性PD中均存在统计学差异(家系：7％，3/43；7％vs0.38％，p＜0.00001，OR=13.1211，95％CI=4.3876-74.8971；散发：1.3％，15/42；1.3％vs0.38％，p=0.0135，OR=1.6539，95％CI=1.3201-8.8233)。对人群的总的突变频率比较表明C2264T(P755L)突变是中国汉族帕金森病人中的一个相对常见的突变(1.6％，19/1195；1.6％vs0.38％，p=0.0021，OR=1.9411，95％CI=1.6448-10.3763)。基于荧光标记的引物PCR扩增和DNA自动测序仪进行微卫星标记检测和基因型分型的单倍型分析结果提示该携带该突变的PD病人可能在易感染色体区域PARK8存在约1.1Mb的单倍型共享。生物信息学的研究表明LRRK2基因19号外显子杂合突变C2264T(P755L)是一个有病理意义的突变。我们的研究结果第1次表明LRRK2基因的C2264T(P755L)突变是中国人帕金森病的遗传发病危险因素，LRRK2基因的变异可能在国人帕金森病的发病中起重要遗传易感性作用。