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瘦素是一种由脂肪细胞分泌的通过结合中枢神经系统的瘦素受体从而发挥其调控能量代谢平衡功能的重要分子。大多数肥胖过程都伴有瘦素抵抗的发生，瘦素抵抗对于肥胖症发生发展的重要性就如同胰岛素抵抗之于糖尿病。瘦素抵抗很大程度是由于瘦素在中枢神经系统尤其是在下丘脑神经核团的信号无法正常传递造成的。瘦素受体有三个对信号传递非常关键的酪氨酸位点，分别是Tyr985，Tyr1077和聊Tyr1138。利用同源重组的方法，我们将受体胞内段酪氨酸突变为苯丙氨酸，得到三种点突变小鼠：受体985位酪氨酸突变的Y985F小鼠，受体1138位酪氨酸突变的Y3F小鼠和受体985位、1077位和1138位酪氨酸同时突变的Y123F小鼠。
我们分析发现，在Y123F和Y3F小鼠瘦素都无法激活下丘脑l138位酪氨酸介导的JAK2-STAT3信号通路，表现出同样程度的肥胖表型，但是Y123F小鼠比Y3F小鼠表现出更加严重的糖耐受能力下降和高血糖，说明JAK2-STAT3通路对调节体重是非常重要的，但是985位或/和1077位酪氨酸通路能通过非脂肪含量依赖性的机制参与瘦素调节糖代谢平衡。更重要的是，与db/db小鼠相比，Y123F和Y3F小鼠体重和脂肪含量显著降低，食欲旺盛程度明显降低，活动力以及适应性产热能力显著提高，高血糖也明显改善，NPY/AgRP表达量低于db/db小鼠，说明除了JAK2-STAT3通路还有其他不依赖于这三个酪氨酸位点的的信号通路参与瘦素对能量代谢和糖代谢平衡的调节。
与Y3F和Y123F小鼠早期发胖表型不同的是，Y985F小鼠呈现年龄或高脂饮食依赖性的发胖表型，很好地模拟了人类随着年龄增长或高脂食物摄取产生肥胖的过程。我们还发现985位酪氨酸位点介导的信号通路和1138位介导的JAK2-STAT3信号通路相互影响，SOCS3作为瘦素受体信号通路负调节因子在年老或高脂喂养的Y985F小鼠中显著升高。此外，瘦素很可能通过985位酪氨酸介导的信号通路，作用于目前研究不多的下丘脑VMH核团以调控能量代谢。
综上所述，通过制备瘦素受体关键酪氨酸位点突变的小鼠模型并对其进行代谢表型和生化分子生物学分析和比较，我们第一次系统性地研究和阐述了瘦素信号通路特异性的生理功能，对阐明瘦素抵抗和肥胖症发生发展的分子机制具有重要意义。