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第一部分:吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌舌像动态观察 目的:通过对晚期非小细胞肺癌吉非替尼治疗前后的中医证型、证候及舌象动态变化观察，为非小细胞肺癌靶向治疗的中医辨证治疗提供依据，进一步提高中医药结合靶向治疗的临床疗效打下基础。 方法:采用前瞻性研究，收集2013年3月至2014年12月上海中医药大学附属龙华医院住院及门诊吉非替尼治疗的肺癌患者。填写《非小细胞肺癌靶向治疗临床证型和证候动态观察表》，采集四个时间点（治疗前、治疗1个月、治疗3个月、治疗5个月）各中医证候、证型分布情况;使用上海道生的DS01中医四诊仪，四个时间点动态采集客观舌像数据，用RGB颜色空间模块进行分析，比较各时间点舌象变化。 结果:共纳入靶向治疗患者60例。 1、吉非替尼治疗前中医证候由气虚、阴虚、痰湿、痰毒、热毒6个基本因素组成，气虚证频次出现最多，约45.0％，其次为阴虚证占23.33％;治疗第1个月气虚证占总数降低为16.67％，而阴虚证则增加14例，占总数达46.67％，同时热毒证占总例数15.0％;在治疗第3个月阴虚证占50.0％，热毒证占18.33％，气虚证占13.33％;在治疗第5个月时气虚证、阴虚证相对前三个月例数变化不大，均以气虚、阴虚、热毒为主要证候。 2、吉非替尼治疗四个时间段中医证型分布进行对比，变化有统计学意义。治疗前证型以肺脾气虚证和气阴两虚证多见，分别占23.33％和50.0％，阴虚内热证仅占6.67％，气滞血瘀证占5.0％。阴阳两虚证占1.67％;服用靶向药物治疗一个月后肺脾气虚组减少17例，占总的8.33％，气阴两虚组增加3例，占总的55.0％，阴虚内热组增加13例，占总的28.33％;在治疗三个月及五个月，数据显示肺脾气虚证逐渐减少，仅占总的1.67％，然而阴虚内热证分别占总的50.0％，46.67％。 3、吉非替尼治疗舌质RGB的变化值结果显示R1、R2、R3、R4值均有明显差异，且数据比较后均较R1升高，舌色红色值与服药时间成正相关性;R2分别与R1、R4比较有差异，R2与R3值比较无差异。舌色红色值与服药时间成正相关性;R2分别与R1、R4比较有差异，R2与R3值比较无差异。舌色G1、G2、G3、G4、B1、B2、B3、B4各数之间除了G2与G3，B2与B3，其余各组数值比较均有明显差异，且数值比较后均较G1、B1降低;G、B值在治疗1个月至3个月期间值较治疗前下降，三者合成值RGB3＞RGB2＞RGB1有差异,且数值在减少，越小于255，越接近0，说明开始有淡红色转向红色、红色转向紫红色的趋势，然而第5个月合成值相对于第1、3个月值稍高，但比治疗前合成值低，同样趋向于深色值有统计差异。 4、吉非替尼治疗舌象舌色动态观察发现靶向治疗前舌色多以淡白、淡红居多，约占总的66.67％;服药一个月后则淡白、淡红舌明显降低，以红舌、红绛舌居多，约占总的63.33％，且红绛舌较靶向前明显增多;服药第一至五个月比治疗前红绛舌有增多趋势，治疗前较治疗三个月增加23例，约占总比率38.33％;暗红舌逐渐增加，余变化不明显。 结论: 1、吉非替尼治疗前中医证候气虚证频次出现最多，治疗后1个月偏于气虚、阴虚，治疗第3个月以气虚、阴虚同时兼夹热毒，在治疗第5个月以阴虚、热毒为主要证候。 2、吉非替尼治疗前中医证型以肺脾气虚、气阴两虚为主，治疗后气阴两虚、阴虚内热证在治疗1个月后明显增加，在治疗第3个月时候最为明显，在第5个月阴虚内热证依然存在，同时有向气滞血瘀证转变可能性。 3、吉非替尼治疗前舌色多以淡白、淡红居多，在治疗1个月后以红舌、红绛舌居多，治疗第3个月以红绛舌为主，治疗第5个月红绛舌转为暗红色。 第二部分:养阴解毒方逆转吉非替尼耐药的机理研究 目的:探讨养阴解毒方对Geftinib耐药肺腺癌PC9/R细胞BALB/c裸鼠移植瘤的生长抑制作用，以及其能否在体内通过抑制c-Met基因扩增、PI3K/Akt信号通路从而克服Gefitinib耐药的分子机制。 方法:36只BALB/c裸鼠分成六组，分别为空白对照组(BLK)、吉非替尼组(G)高剂量养阴解毒方组(HYYJD)，低剂量养阴解毒方组(LYYJD)、高剂量养阴解毒方加吉非替尼组(HYYJD+G)、低剂量养阴解毒方加吉非替尼组(LYYJD+G)，每组6只。通过PC9/R耐药细胞皮下种植建立BALB/c裸鼠移植瘤模型，比较各组裸鼠移植瘤的抑瘤率;用Western blot检测高低剂量养阴解毒方和(或)Geftinib对PC9/R耐药细胞表达磷酸化蛋白p-MET、p-PI3K、p-Akt、MET、PI3K、Akt的影响; 结果:分三时间段体外测量各组裸鼠移植瘤体积，给药14天时同空白组比较高剂量养阴解毒方、高、低剂量养阴解毒方+吉非替尼裸鼠移植瘤的体积小，具有显著统计学差异，而吉非替尼组虽然移植瘤体积小于空白组，但二者差异不明显。吉非替尼+高剂量养阴解毒方在移植瘤体积的控制上效果最优。同吉非替尼组比较具有显著统计学差异。给药21天同空白组相比，各给药组实验移植瘤体积均较小，其中吉非替尼+高剂量养阴解毒方组、吉非替尼+低剂量养阴解毒方组移植瘤体积同空白组比较具有统计学差异。给药28天同空白组比较，各给药组移植瘤体积均较小，其中吉非替尼+高剂量养阴解毒方组、吉非替尼+低剂量养阴解毒方组效果明显，具有统计学差异。 高剂量养阴解毒方+吉非替尼组、低剂量养阴解毒方+吉非替尼组的皮下移植瘤体积显著低于空白生理盐水组，其瘤体移植瘤分别为50.06％，42.83％;单纯用吉非替尼组移植瘤抑制率仅为11.01％;中药高剂量养阴解毒方及低剂量组均对比空白组移植瘤为34.31％，23.82％; 高、低剂量养阴解毒方联合吉非替尼用药组与吉非替尼单药组相比较能够明显抑制p-Met磷酸化位点Tyh1234、p-Akt活化位点Ser473及p-PI3K的磷酸化，经统计学分析有统计学意义;高、低剂量养阴解毒方组以及吉非替尼单药组与空白组比较，均不能抑制p-Akt活化位Ser473及p-PI3K的磷酸化。 养阴解毒方联合吉非替尼用药组与吉非替尼单药组相比较Met蛋白表达明显增强，经统计学分析有统计学意义;养阴解毒方单药组以及吉非替尼单药组与空白组比较，均不能增强其的表达。 结论: 1、养阴解毒方联合吉非替尼在诱导人肺腺癌PC9/R移植瘤抑瘤率方面可能具有一定的协同增效作用。 2、养阴解毒方联合吉非替尼可使p-Akt、p-PI3K蛋白表达下调，推测可能与PI3K/Akt信号转导通路中下调Akt的磷酸化有关。 3、养阴解毒方联合吉非替尼可使Met蛋白表达下调，推测养阴解毒方可能通过c-Met/ErbB3/PI3K信号通路降低Met的表达，并在一定程度上对吉非替尼的耐药状况有所改善。