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针对大量羧酸酯类前药存在严重肠首过效应而影响口服吸收的难题,本文选择了典型的羧酸酯类前药阿德福韦酯(ADV)为模型药物,利用具有抑制羧酸酯酶(CESs)代谢功能的辅料,设计制备了具有减弱ADV肠首过效应作用的功能型脂质制剂,并对其作用机制及提高生物利用度的效果进行了研究。
本研究中,首先考察了具有不同碳链长度(C4-C20)和不饱和键数量n(n=1,2,3)的烷基酯对CESs抑制强度和机制的影响,筛选出有效的CESs抑制剂油酸乙酯(EO),其抑制作用可逆,抑制强度IC50=7.5mM,Ki/Ki=5.6/21.7mM。为研究CESs抑制剂和甘油三酯类脂质制剂对羧酸酯类前药口服吸收的协同作用,我们将CESs抑制剂(EO)与常用的甘油三酯(MCT)作为混合油相制备了具有CESs抑制作用的功能性脂质制剂,并对此制剂进行了表征。结果显示,制备的脂质制剂平均粒径为260nm,粒度均一(P.I.<0.2),包封率(E.E.)为99.3％。以ADV混悬剂(Refl)、仅含MCT的脂质制剂(EM1)及仅含EO脂质制剂(EM3)为参比制剂,采用SD大鼠体外和离体实验评价了功能性脂质制剂(EM2)对ADV肠腔降解和肠壁代谢的抑制作用。最后,我们还以大鼠为模型动物评价了此功能性脂质制剂对ADV口服生物利用度的改善效果。体外大鼠肠内容物孵育实验结果显示,同Refl相比,脂质组(EM1、EM2和EM3)均显示良好的肠腔降解抑制作用,减少了药物降解百分率(P<0.01)(25.3％vs1.3％,3.7％,4.3％)；大鼠外翻肠囊离体实验结果表明,与Ref1、EM1相比,EM2表现出了良好的肠壁代谢抑制作用,提高了表观渗透系数Papp(cm/s)(P<0.05)(7.4/8.0*10-6vs11.4*10-6)；大鼠口服生物利用度实验结果表明,以EO和MCT为混合油相的EM2表现出良好的口服吸收提高效果,其药时曲线下面积(AUC0-12)分别是Refl的2.4倍(P<0.01),EM2和EM3的1.6/1.5倍(P<0.05)。综上,设计的功能性脂质载体对于羧酸酯类前药ADV具有良好的减弱肠首过代谢和促进吸收的作用,有效地提高了药物的生物利用度。