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乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤。目前，临床所使用的大多数抗肿瘤化疗药物因缺乏对肿瘤细胞的选择性杀伤，在杀伤肿瘤的同时对机体正常细胞造成损伤。近年来，随着纳米颗粒药物研究的不断深入，越来越多的化疗药物载体被开发，但其在减小化疗药毒副作用的同时，纳米颗粒的加入也降低了药物的跨膜作用。研究表明，Legumain在多种肿瘤病灶中的表达量明显高于正常组织。丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺序列可以特异性被Legumain识别，并在其天冬酰胺的羧基末端进行剪切。基于以上研究，我们构建了Legumain特异性剪切氨基酸序列和TAT修饰的脂质体纳米颗粒(Leg-TAT-NPs)。在体外，我们通过免疫荧光及细胞计数法研究Leg-TAT-NPs的靶向性及穿膜能力，同时对4T1小鼠原位乳腺癌模型进行肿瘤治疗效果及生存期分析。研究结果表明，用Ala-Ala-Asn序列封闭TAT活性中心可以降低Leg-TAT-NPs60-70％的穿膜效率，在缺氧诱导Legumain的剪切作用下TAT恢复活性，可以使Leg-TAT-NPs重新获得穿膜能力，携带化疗药物进入细胞进行杀伤。体内实验显示，Leg-TAT-NPs可特异性分布在肿瘤病灶部位，并携带药物杀伤肿瘤细胞从而有效抑制肿瘤生长，降低心脏及其他组织对化疗药物的非特异性摄取，延长荷瘤小鼠的生存时间。本课题研发了一种新型的具有肿瘤及肿瘤相关巨噬细胞靶向性的多功能纳米颗粒载体，为乳腺癌早期诊断，提高化疗药物效能，减小抗肿瘤药物的毒副作用，提供了思路和方法，并为实现抗肿瘤联合治疗建立了平台。