拟肽类PD176252类似物的设计、合成及生物活性评价

• 作 者: 姚森
• 出 处: 合肥工业大学
• 发表日期: 2004年期
• 关键词: 胃泌素释放肽受体 PD176252 顺铂 肾脏毒性 炎症

胃泌素释放肽受体(GRPR)属于G蛋白偶联受体,与胃泌素释放肽(GRP)的特异性结合能够促进促炎因子的释放,引起炎症病症。因此,GRPR是一个潜在的炎症的治疗靶点。小分子GPRP抑制剂PD176252不仅具有抗炎活性,而且有抗肿瘤作用。但是,由于其水溶性差和细胞毒性较强的缺陷,限制了其应用。为了改善这些缺陷,本课题对其类似物展开研究。医学研究表明抗癌药物顺铂存在严重的肾脏毒性作用,而对于这种肾损伤目前尚无有效的治疗方法和治疗药物。顺铂诱导肾损伤的机理研究表明,炎症反应是主要原因之一。本文基于PD176252的化学结构,通过引入天然产物活性片段、上市药物活性片段、亲水片段等,设计、合成了37个新的类似物。通过熔点、核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行了结构表征。并利用MTT法评估了目标化合物对顺铂刺激的人肾近曲管上皮细胞(HK-2)的保护作用,其中三个化合物g15、i8、i11能将顺铂刺激后的细胞存活率由50%左右提高到82%以上,并且大多数化合物对正常细胞不产生明显的毒性;此外,构效关系表明,苯环上引入供电子基团、中间插入天然氨基酸以及增加末端片段亲水性,都能够加强类似物的生物活性。同时,用Real-time PCR和ELISA检测法分别评估了化合物对顺铂诱导产生的致炎物质的基因表达水平和蛋白表达水平的影响。结果显示,抗炎效果越好的化合物具有更强的降低肾毒性能力,提示目标化合物是通过抗炎途径来降低顺铂诱导的肾脏毒性。其中,化合物i8不仅具有最佳的抗炎效果,而且增强了顺铂的抗癌活性。此外,竞争性亲和力实验也证实了化合物i8是GRPR抑制剂。本文还对目标化合物的合成路线进行了筛选,对起始原料、保护基、反应条件进行了分析和优化,得到了一条高效、经济、安全环保的合成路线。