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纳米材料自身一些理化性质因素像颗粒的化学组成、尺寸、表面性能、结构和形貌等方面都会对生物学效应有着重要的影响。磁性纳米材料(MNP)和介孔二氧化硅纳米材料(MSN)作为最具代表性的纳米生物材料具有广阔的发展空间,因此,研究它们自身的一些理化性质因素对生物医学应用和生物学效应的影响势在必行。本研究设计合成了具有不同表面性能、结构和(或)不同形貌的MNP或MSN,系统的考察了这些因素对生物医学应用或生物学效应的影响。
通过设计合成具有不同表面性能和结构的磁性纳米颗粒,基于它们表面性能和结构的差异所体现的特殊性质,分别实现了不同的生物医学应用。(1)研究具有复合结构的多功能磁性微球逆转肿瘤细胞的多药耐药性:设计合成具有PLGA+MNP+阿霉素复合结构的材料,基于这种结构所具有的缓释、磁靶向、成像和治疗等多种功能,初步探索了它们在磁可控、成像和肿瘤治疗上的应用,尤其是具有逆转骨肉瘤(OS732)细胞对阿霉素的多药耐药性。(2)研究具有介孔中空结构的磁性颗粒用于蛋白的投递:设计合成具有介孔中空结构的磁性球,基于这种结构可能具有的保护蛋白活性和运载蛋白的特点,通过装载模式蛋白牛血清白蛋白(BSA),实现了颗粒对蛋白在细胞内的运载和投递,并在运载膜不通透性蛋白方面具有比较大的发展潜力。(3)研究具有不同表面性能的功能化磁性聚合物球及它们的生物应用:设计合成具有复合结构并带有不同表面功能团的功能化磁性聚合物球,基于表面性能的差异,开展了不同的生物应用。通过发展的一步合成磁性聚合物颗粒的通用方法,合成了带有羟基、氨基和羧基的颗粒,根据这些功能团的特性探索了它们在细胞成像和抗体纯化等方面的应用。通过以上设计合成不同表面性能和结构的磁性纳米颗粒,拓展了磁性颗粒在生物医学领域的应用的同时,也为纳米材料的设计思路提供了借鉴意义。
通过设计合成不同形貌的MSN,研究了纳米材料的形貌对生物学效应的影响。通过控制反应体系中反应物的浓度,制备得到了形貌和尺寸可调控的MSN和荧光MSN,尤其是形貌可从球形(长宽比为1)到长棒(长宽比为10)变化。基于这种对MSN和荧光MSN的可控制备,能够根据实际需要设计我们所需求的颗粒,从而可以更好的体现形貌对于生物学效应的影响。(1)不同形貌MSN对细胞内化和细胞功能的影响:为了研究纳米材料与细胞相互作用的形貌效应,我们设计了三种不同形貌的MSN(球形、短棒和长棒),考察不同形貌的MSN对细胞内吞和一系列细胞功能的影响,发现长棒颗粒更容易被细胞所内吞,并且对细胞的一些行为如细胞骨架的排列、细胞迁移、细胞粘附、细胞增殖和细胞凋亡等影响更大。(2)MSN有助于逆转细胞的多药耐药性:基于以上棒状结构易于被细胞内吞的特性,我们又考察不同形貌的MSN是否具有逆转中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对阿霉素多药耐药的可能性,发现长棒颗粒更适合作为载体来装载阿霉素,并且发现MSN颗粒能够通过提高CHO细胞对阿霉素的摄取量和滞留能力来逆转细胞的多药耐药性。(3)MSN作为载体可以主动的通过信号传导机制促进人恶性黑色素瘤的生长:基于以上MSN逆转细胞多药耐药所展现出在肿瘤治疗上的潜力,我们又考察不同形貌MSN对人恶性黑色素瘤生长的影响,发现MSN能够特异性的促进黑色素瘤的生长,其中球形颗粒有着更为明显的促进效果,其机制是由于MSN能够降低细胞自身的活性氧(ROS)水平,从而进一步上调Bcl-2的表达和抑制NF-κB的活化,进而可以促进细胞的增殖和加速细胞周期的进程。(4)不同MSN在体内的组织分布和生物相容性:基于以上颗粒自身会对肿瘤的生长具有重要影响,我们又考察了它们在体内正常组织的分布和生物相容性,发现MSN进入体内后会被吞噬细胞所摄取,主要分布在肝、脾和肺部,长棒颗粒更易分布在脾脏内,短棒颗粒和PEG修饰的颗粒有进入肾脏并被代谢的可能性。不同形貌MSN及它们PEG化的颗粒进入体内后,对血常规、血清生化及组织病理学变化等指标都没有明显的影响,不同形貌间对它们的影响没有发现明显的规律。这些结果表明,纳米材料的形貌对于生物学效应的影响也起着重要的作用,同时,MSN不仅仅只是发挥载体的作用,而且可以主动的影响分子、蛋白和细胞水平的生物学效应,这些研究为我们全面和深入了解纳米材料和生物系统的相互作用具有重要的指导意义。