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艾滋病,即获得性免疫缺陷综合症,已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。艾滋病的治疗主要依靠化学合成药物。国外已正式批准上市的艾滋病治疗原料药主要有核苷类逆转录酶抑制剂,非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂三大类。然而,由于艾滋病病毒的耐药株的产生,以及一些HIV蛋白酶抑制剂的溶解度和生物利用度的问题,开发新的HIV核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂一直受到极大的关注。磷酸酯类前药是近年核苷类药物结构修饰的一个重要方向,此类化合物普遍具有较高的抗艾滋病病毒活性和较低的细胞毒性。因此,研究这一类药物的合成方法和作用机制具有重要的意义。
特戊酰氯是一种十分重要的酰化试剂,用作医药和农药中间体,用于生产氨苄青霉素、头孢唑啉类等抗生素。本文利用特戊酰氯来合成d4T的氢亚磷酸酯类化合物,该方法采用一锅法反应,在干燥的吡啶中使d4T和醇与亚磷酸的两个羟基缩合,得到一系列目标化合物。相比其他方法,这种方法具有产率高,毒性低,后处理方便,适合工业化生产。
论文对d4T氢亚磷酸异丙酯(Rc)进行了体内代谢动力学以及大鼠灌胃常毒的研究,并且得到了和体外酯酶水解相关性很强的结果:大鼠静脉注射给药后无法检测到前药,只能检测到在原药,说明d4T氢亚磷酸异丙酯在体内迅速被酶水解,快速释放出d4T。这为氢亚磷酸酯类前药的设计提供了酶转化机制的信息。
黄酮查尔酮类化合物是很强的抗氧剂,最早是从天然植物中提取,具有多种药理活性,是一类研究价值很高的化合物。以中草药中有效成分作为先导化合物开发研究新药是目前寻找新药的重要途径,以黄酮查尔酮类化合物为先导化合物,进行结构修饰,以期寻找新的抗肿瘤药物。本论文使用经典的黄酮合成方法,以苯乙酮、苯甲醛类化合物为原料,通过克莱森.施密特反应得到相应查尔酮。所合成化合物的抗肿瘤活性正在测试中。