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2007年，本实验室报道了低剂量的白僵菌素(BEA)与酮康唑能够产生互动作用(synergy)杀死病原真菌，能够显著降低两者的使用剂量和毒副作用，是新型的抗真菌复合药物。本研究从筛选到的海洋生物内生真菌Fusarium proliferatum LF061中克隆得到完整的白僵菌素生物合成基因簇。研究表明，bea是一新颖的白僵菌素合成簇，包含15个开放阅读框，分别编码白僵菌素合酶(FpBEAS)、2-酮异戊酸还原酶（KivRFp）、调控蛋白(ORF12)、ABC型耐药泵(ORF10)、参与降解的酶（如几丁质酶、脂酶等，可能是侵染宿主细胞的辅助毒力因子）、乙酰转移酶、膜蛋白等。白僵菌素合成遵循NRPS分子机制，FpBEAS合酶由两个模块构成，符合“C1A1T1-C2A2(M)T2aT2b-C3”的特点。其中，A1和A2结构域分别负责识别并活化D-Hiv与L-Phe，后者L-Phe被module2上的M2（位于A2结构域上）甲基化修饰形成二肽单体（D-Hiv-M-L-Phe），最后3个二肽单体在C1和C3缩合结构域的作用下形成化合物白僵菌素。 结合分子生物学、生物化学和HPLC等研究手段，证实FpBEAS基因编码镰刀菌LF061中合成BEA的关键酶。通过构建镰刀菌敲除载体pRF-HU2-FpBEAS获得丧失白僵菌素合成能力的突变株ml，分子验证测序分析该突变子ml在FpBEAS左侧臂(B-HRSl)同源整合，从而使该基因插入失活。通过构建bea基因簇下游推测可能调控基因Galorf12的镰刀菌敲除载体pRF-HU2-Galorf12，ATMT遗传转化获得一白僵菌素高产突变株a16。平板生长和发酵验证显示，a16与野生株LF061生长情况差异较大（包括菌落大小、色素沉淀和产孢情况等）。而且，无论在固体发酵培养基或液体发酵培养基中a16白僵菌素产量提高3倍或以上，通过Real Time PCR手段研究了白僵菌素合成关键基因在转录水平上的差异。 利用全基因合成方法扩增获得KivRFp基因的全长序列(1，359bp)，并构建大肠杆菌表达载体pET28a-KivRFp，对酮异戊酸还原酶进行了异源表达和生化性质研究。结果表明KivRFp是酮酸还原酶家族中的一个新成员，也为下步对KivRFp酶的遗传改造和定向进化有指导意义。本文尝试以毕赤酵母（P.pastoris GS115）为宿主菌在白僵菌素组合生物学领域做了探索和尝试，通过同时转入4-磷酸泛酰巯基乙胺转移酶(PPTase)和白僵菌素合酶（FpBEAS）编码基因，结果显示，FpBEAS-SFP工程菌未能合成白僵菌素。上述工作为下一步白僵菌素组合生物学方向奠定了研究基础，也为通过合成生物学手段进行白僵菌素结构改造和产量提高提供科学依据。