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本论文从灌注型心肌显像剂的角度,对[<99m>TcN(PNP5)(DTC)]<+>类配合物做了更进一步的研究。也对两个含哌嗪环结构的<99m>TcN(DTC)<,2>配合物进行了研究。
1.<99m>TcN-DBODC5的深入研究制备了PNP5和DBODC药盒,对药盒的质检以及稳定性做了研究。药盒法标记的<99m>TcN-DBODC5经TLC,HPLC检测,放化纯大于95%,符合临床要求。药盒在冰箱中(0~4℃)存放一年,性状无明显变化,制得的标记物放化纯仍大于90%。
对中华小型猪的SPECT显像表明,<99m>TcN-DBODC5心肌摄取高,肝脏清除快,降低了肝脏的显影对心尖部位的影响。对比格犬的心肌缺血模型实验表明,<99m>TcN-DBODC5能在负荷/静息情况下检测到心肌血流缺损/灌注,能有效检测心肌缺血,有着非常好的临床应用前景。
2.[<99m>TcN(PNP)(DTC)]<+>类配合物心肌灌注显像剂的理论计算采用多元回归分析及Hansch方法,得到了较为理想的心肌摄取率与配合物结构间的构效关系(QSAR)方程,可以分别对配合物所有取代基和部分取代基进行理论预测,为该类心肌灌注显像药物的设计提供了一定的理论指导依据。
3.三种类型的[<99m>TcN(PNP)(DTC)<+>的制备和性能研究合成了MPDC,EPDC,MIBDC三个配体,配体均通过红外,核磁,元素分析确认,其中MPDC,EPDC未见文献报道。制备了八个新型[<99m>TcN(PNP5)(DTC)]<+>类配合物,均未见文献报道。经TLC,HPLC检测,放化纯都大于90%。这些配合物都有很好的体外稳定性,室温放置6h放化纯保持在90%以上。纸电泳实验表明,这类配合物都带有正电荷。对它们的脂水分配系数测定表明,这类配合物均显示出一定的脂溶性。
生物性能研究表明,这类配合物都显示出一定的心肌摄取,配合物[<99m>TcN(PNP5)(EPDC)]<+>和[<99m>TcN(PNP5)(N,N-EIPDC)]<+>的生物性能在这些配合物中最佳,其中[<99m>TcN(PNP5)(EPDC)]<+>在5min初始心肌摄取为9.20(%I.D./g),30min为7.57(%I.D./g),60min保持在4.47(%I.D./g),[<99m>TcN(PNP5)(N,N-EIPDC)]<+>在5min初始心肌摄取为9.55(%I.D./g),30min为8.31(%I.D./g),60min保持在8.47(%I.D./g),显示出较好的滞留。同时这类配合物都有较快的血液和肝肺清除,其中[<99m>TcN(PNP5)(EPDC)]<+>在30min时的心/血,心/肺和心/肝分别为36.45,6.42,1.37。对[<99m>TcN(PNP5)(EPDC)]<+>深入研究,有可能开发出生物性能更优的新型[<99m>TcN(PNP5)(DTC)]<+>类混配配合物。 4.含哌嗪结构的<99m>TcN(DTC)<,2>的制备和性能研究制备了两个锝氮核标记的单配配合物<99m>TcN(MPDC)<,2>和<99m>TcN(EPDC)<,2>,两个配合物均未见文献报道。配合物经TLC,HPLC鉴定,放化纯均大于95%。两个配合物均有良好的体外稳定性,室温下放置6h放化纯仍保持在90%以上。纸电泳实验表明,这两个配合物是电中性的分子。对它们的脂水分配系数测定表明,这两个配合物均呈现一定的脂溶性。
生物性能研究发现,两个配合物在脑中有很高的摄取,如<99m>TcN(EPDC)<,2> 5min的初始摄取为4.85(%I.D./g),在大脑皮层、小脑、纹状体和间脑等σ受体高度表达的组织中均具有较高的摄取,其中<99m>TcN(MPDC)<,2> 5min时在后皮层的初始摄取为4.16(%I.D./g),在纹状体中为4.59(%I.D./g),在间脑中为4.83(%I.D./g),而加入σ受体抑制剂之后都有一定程度的降低,如<99m>TcN(MPDC)<,2> 60min时在前皮层的摄取为4.06(%I.D/g),而同时相的抑制实验则只有3.01(%I.D./g)。通过荷瘤乳腺癌MA-891 TA-2小鼠实验发现,这两个配合物有着较高的肿瘤摄取,其中<99m>TcN(MPDC)<,2>在1h可达3.38(%I.D./g);以及良好的靶与非靶比值,如<99m>TcN(EPDC)<,2>在2h时,其肿瘤/血为1.86,肿瘤/肌肉为4.20,肿瘤/骨为2.58。这些优良的生物性能均显示了这两个配合物用于肿瘤显像的潜力。