论文部分内容阅读
近红外二区荧光成像（NIR-II,1000-1700 nm）是近年来兴起的一种新型成像技术,具有光散射小、自发荧光弱的优点,可在生物更深层组织内（2-7 mm）获得高信噪比成像,在病灶部位实现精确诊断。但是,大部分有机近红外二区荧光成像探针都是疏水的,必须被包覆在两亲性聚合物链中,会不可避免的产生分子聚集进而导致荧光猝灭,不能充分发挥NIR-II荧光成像诊断的优势。此外,诊疗一体化纳米材料是目前纳米药物的一大发展趋势,现有的光声成像（PAI）介导的光热治疗（PTT）诊疗一体化纳米粒子在体内的主动靶向能力欠缺、极大地降低了诊断-治疗联合抗癌的效果。本论文合成了一种方酸小分子,并针对上述两类问题,首先调控了方酸小分子的聚集方式以改善方酸纳米粒子的荧光猝灭缺陷,增强了方酸纳米粒子的近红外二区荧光;其次又通过在两亲性嵌段聚合物中引入功能性糖类聚合物,增强方酸纳米粒子在体内的主动靶向能力,实现了方酸纳米粒子对乳腺癌肿瘤清晰的光声成像和高效的光热治疗。本文的具体研究内容如下两个方面:（1）方酸纳米颗粒的制备及其J-或H-聚集方式对NIR-II荧光成像效果的影响:本论文以对苯双吡咯（BP）作为电子供体,3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮作为电子受体,以2:1的投料比进行缩合反应,成功合成出方酸小分子（SQP）。SQP在近红外区域显示出极强的吸收与发射,吸收峰位置位于766 nm,质量消光系数达到126 L/（g·cm）,说明SQP有极好的光物理性质。其次,通过纳米沉淀法,将SQP与两亲性嵌段共聚物F-127（PPG-b-PEG-b-PPG）在水溶液中自组装,即可制备成J-聚集的纳米粒子SQP-NPs（J）。改变自组装方法,又可制备出H-聚集型纳米粒子SQP-NPs（H）。两种方酸纳米粒子在850-1350 nm波段有相似的NIR-II荧光曲线,同一浓度下,SQP-NPs（J）的发射强度比SQP-NPs（H）高4.8倍。随后,分别用这两种方酸纳米粒子在MCF-7细胞与健康小鼠体内进行NIR-II成像,结果发现SQP-NPs（J）在MCF-7细胞中可表现出更亮的NIR-II荧光信号（4.1倍）,在小鼠血管成像与脑部成像中可得到更清晰的影像,证明J-聚集型方酸纳米颗粒在近红外二区成像应用中有极大的优势。最后,用带肿瘤的小鼠证明SQP-NPs（J）可成功富集到活体肿瘤内,对肿瘤血管实现高清晰度的二区荧光成像。（2）糖聚合物修饰的方酸纳米颗粒用于靶向乳腺癌的光声/光热诊疗应用:利用ATRP反应合成出一种两亲性三嵌段果糖聚合物Poly（3-O-MAFru）-b-PPG-b-Poly（3-O-MAFru）（以下简称PPG-2PFru）。经核磁与GPC数据计算可知,每个PPG（Mn=4000）链段两端都接上了约28个果糖分子。用果糖聚合物PPG-2PFru与SQP在水溶液中自组装可得到SQP为核,果糖聚合物为壳的纳米粒子SQP-PFRU-NPs。SQP-PFRU-NPs表面的果糖分子不仅赋予了纳米粒子优异的水溶性和生物相容性,还赋予了它超强的主动靶向至MCF-7细胞的能力。SQP-PFRU-NPs粒子在近红外区域有较强的吸收（吸收区域范围为600-950 nm）,具有较好的光声性质和光热效果（光热转换效率为36%）,因此将它用于体外细胞和体内肿瘤的靶向光声成像和光热治疗。结果发现,SQP-PFRU-NPs可以对MCF-7细胞实现有效的靶向治疗,还能成功的靶向至MCF-7荷瘤鼠的肿瘤位置,增强小鼠肿瘤成像的光声信号强度和光热升温温度,并增强光热治疗的长期抑瘤效果。