磷酸酯键交联的可降解聚己内酯聚氨酯弹性体和依替膦酸药物缓释载体的研究

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磷酸酯键广泛存在于生物的细胞、组织和器官中,近年来,基于磷酸酯键交联的材料得到广泛的研究,证实其具有优良的生物降解性、组织相容性和结构可修饰性。磷酸酯材料可以简便地通过磷酸或膦酸羟基(P-OH)和环氧基团(E)的开环交联反应制备。基于这种特异性反应,本文设计并制备了磷酸酯键交联的聚己内酯(PCL)聚氨酯生物可降解弹性体和共价上载依替膦酸亚麻油药物缓释载体,同时研究了他们的性能。  磷酸酯键交联的PCL聚氨酯弹性体可通过将磷酸化组分和环氧化组分按预设的P-OH∶ E=2∶3摩尔比例混合均匀,60℃固化2h制备。其中,磷酸化组分可通过PCL二元醇和不同种类异氰酸酯(脂肪族如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、脂环族如异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和芳香族如二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI))进行羟基封端的聚氨酯预聚反应,并对封端羟基进行磷酸化修饰获得;环氧化组分是利用环氧氯丙烷和醇羟基反应合成不同官能度的小分子缩水甘油醚制备的。通过对交联体系进行力学性能测试、静态水接触角测试、体外降解/溶胀测试和细胞毒性测试,初步证明:(1)异氰酸酯基团的引入有助于提高材料的强度、弹性和耐疲劳性,同时未明显提高材料的细胞毒性;(2)磷酸基团的引入提高了材料的亲水性和降解速率。  然后我们利用相似的方法制备共价上载依替膦酸亚麻油药物缓释载体。对天然亚麻油的不饱和双键进行环氧化修饰,作为环氧化组分;选取含有膦酸羟基的模型药物依替膦酸,作为膦酸化组分;同时引入不同种类的司盘(span20,span40),作为生物乳化剂;制备微米级粒径的无定形磷酸钙(ACP)和磷酸氢钙(DCPD),作为磷酸钙无机盐颗粒;按既定比例将各个组分混合均匀,37℃下经5h固化,即得所需交联体系。通过测试和分析材料的力学性能、体外药物释放、降解/溶胀情况、细胞毒性及扫描电镜数据,初步证明:(1)通过改变膦酸化、环氧化、乳化剂和磷酸钙无机盐各组分比例,可以实现交联材料力学性能、亲水性能、降解速率和药物释放速率的可控可调;(2)依替膦酸和环氧亚麻油的P-OH/E的摩尔比为1∶2,span20添加量为1%,磷酸钙无机盐的添加量为0.5%是体系机械力学性能的最佳比例;(3)材料的亲水性能、体外药物释放速率和降解速率随着P-OH/E的摩尔比例的降低而降低;(4)同时0.5%磷酸钙无机盐的添加有助于进一步降低材料的降解速率;(5)在P-OH∶E≤2∶3的摩尔比例下,体系具有良好的细胞相容性;(6)交联材料具有一定的微观孔隙构造。
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