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对学习动态变化过程的机制研究已成为神经科学领域研究的热门。尽管许多研究者尝试对学习过程进行深入的生物学机制研究,试图寻找学习过程中神经细胞和生物分子层面的实现机制,但少有学者关注到学习过程的基本行为特征还存在争论。学习的过程是渐进变化的,还是顿悟性变化的,决定了学习过程研究要采用何种分析策略。上世纪学习领域曾对学习过程的渐变性与突变性开展大量讨论,以桑代克的联结学习渐进变化观点和苛勒的顿悟学习理论最为突出。然而这一争论随着认知思潮的兴起逐渐淡出学界视野,渐进被默认为是学习过程的基本特征,顿悟则作为一种特殊的创造力被主流学习研究所忽略。2004年,Gallistel、Fairhurst和Balsam三人在PNAS上发表文章,证明了传统平均化分析对学习过程渐进/突变分析存在误导作用,指出学习过程并非渐变而是突变的。然而这一重要研究在发表后并没有在相关领域引起较大反响。其中很重要的一个原因在于Gallistel等人的研究着重于对个体突变性的分析,没有提出将突变这一个体特征转化为群体特征,以致后续相关机制研究无法顺利开展。在上述背景下,本研究基于对过往渐变性/突变性理论的梳理,通过对小鼠负强化学习的过程进行观察分析,结合个体化和群体化双重分析方法进一步证明了学习过程中的突变特征,同时通过对个体突变特征进行量化定义,获取了小鼠突变特征的群体分布及其相关参数。在此基础上,研究进一步通过钙成像光纤记录、化学遗传等技术对生理状态下介导小鼠负强化学习过程及其突变特征的相关基底神经节机制进行了探究,同时对相关神经病理状态下的负强化学习及其消退过程进行了观察。本研究主要内容与结果如下:（1）小鼠负强化学习表现出群体性突变特征研究通过对大量小鼠负强化学习过程的个体分析,结合经典顿悟与渐进学习理论观点,对小鼠突变特征进行了定性和定量描述,证明了学习突变特征具体表现为突变点和突变期:突变点反映小鼠学习过程中突然性地不再失败,突变期则反映学习过程中反应时的突然下降。量化结果表明,传统的平均分析法学习曲线会掩盖小鼠学习的突变特征,以突变点为零点对齐的学习曲线则将突变特征的群体性显现出来。此外,小鼠突变点平台期（突变发生前的阶段）与突变期的试次或时间长度呈现正偏态分布,进一步表明了小鼠负强化学习过程突变特征的群体性。（2）SNc多巴胺神经元活动动态表征负强化学习过程及其突变特征进一步,研究采用钙成像技术对负强化学习过程中小鼠黑质多巴胺神经元活动进行了观察分析。结果发现,负强化学习过程中,多巴胺的活动呈现出明显的以突变为节点的阶段性双峰模式,其中双峰指电击开始时诱发的a峰与电击结束时诱发的b峰。具体表现为:在突变点前,小鼠多巴胺神经元的双峰表现为a大b小;在突变发生到行为反应达到稳定前,小鼠多巴胺神经元的双峰表现为a小b大;在行为反应稳定后,小鼠多巴胺神经元的双峰表现为a大b无。此外,从整体来看,b峰在最后一阶段的变化可能并非完全消失,而是出现了提前的效果。这些结果表明,负强化学习的建立过程及其突变特征的形成与黑质多巴胺神经元活动有密切关系。（3）DMS直接通路和间接通路参与负强化学习突变特征的形成进一步,研究探究了黑质多巴胺神经元下游的背内侧纹状体直接通路间接通路在负强化学习突变特征形成当中的作用。通过定位微量注射与化学遗传干预方法,研究对背内侧纹状体直接通路的激活与抑制状态、间接通路的去抑制与抑制状态这四种状态下小鼠负强化学习过程进行了观察。结果表明,除了间接通路抑制,其它三种状态下小鼠负强化学习过程均表现出学习平均反应时增加以及突变无法形成或延迟形成的异常。这些结果表明,纹状体直接通路间接通路的正常活动共同介导了负强化学习突变特征形成,而结合突变期多巴胺神经元的活动模式,间接通路的抑制状态可能对形成突变特征有利。（4）DMS中eCB系统参与负强化学习突变特征的形成进一步,研究探究了 DMS中eCB系统在纹状体调控负强化学习突变特征中的介导作用。结果表明,腹腔和DMS定位注射HU210均会导致小鼠负强化学习表现出学习平均反应时增加以及突变无法形成或延迟形成的异常。腹腔注射HU210结合DMS定位注射AM281能部分逆转HU210带来的学习损伤效果,而腹腔注射HU210后化学遗传激活DMS中D1神经元则能完全逆转HU210的效应。这些结果表明,DMS中CB1R在直接通路调控负强化学习过程及其突变性中起介导作用,同时纹状体上游的CB1R也参与调控突变性的形成。（5）VPA产前暴露诱导的孤独症雄性小鼠表现出负强化学习及其消退异常研究进一步观察了在孤独症这一多巴胺系统异常神经疾病状态下小鼠负强化学习的特征。结果表明,VPA产前暴露导致雄性子代表现出明显的孤独症样行为,而雌鼠子代则没有明显异常;同样,雄性子代在三天的负强化学习过程中表现出了学习联结建立困难,突变特征不明显,犯错次数增多等异常,而雌性子代则表现正常,此外雄性子代经过三天的学习基本建立了行为与强化刺激的联结,能在大多数试次中完成任务。而在三天的消退学习中,雄性子代则表现出了较正常小鼠更快的消退反应,雌鼠依然表现正常。过往机制研究大多静态地观察学习完成以后神经回路的可塑性变化。本研究首次通过负强化学习的突变特征及其突变特征定量分析手段,对相关机制进行了动态过程研究。其中,SNc多巴胺神经元以阶段性的动态变化表征学习突变过程,而下游的DMS中D1和D2神经元则以不同形式进一步调控学习行为突变的形成,同时直接通路中的大麻素受体在其中起介导作用,纹状体上游的大麻素受体也参与突变特征的形成。以上为将来阐明联结学习的回路联结机制开辟了道路。同时,在上述机制中存在异常的病理状态下,小鼠则会相应表现出强化学习的异常,为考虑将强化学习表现作为评估孤独症的方法及改善行为干预方法提供了理论基础。