论文部分内容阅读
目的：就发现的几种天然产物配体靶向FXR调控代谢的分子机制及结构研究进行详细的阐释。本课题组前期发现抗寄生虫药物ivermectin可以靶向FXR降低血糖和胆固醇的含量。本论文详细分析了其结构类似物abamectin，doramectin，eprinomectin和moxidectin在非酒精性脂肪型肝病(Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)中的治疗作用。 方法：在NAFLD小鼠模型KKAy中发现ivermectin，doramectin及abamectin可以明显改善肝脏中脂质积累的现象，并且降低肝脏及血清中的甘油三酯及血清中胆固醇的含量，这些都是脂肪肝的重要指向性病理参数。另外，通过辅因子实验、报告基因及FXR敲除型小鼠，从分子机理方面证明了ivermectin，doramectin及abamectin特异性靶向FXR在NAFLD起到了治疗作用。鉴于avermectin类似物已长期做抗寄生虫药物临床使用其安全性得到证实，这也为其作为安全有效的靶向FXR治疗代谢综合征的先导化合物提供了保障。 从构效关系角度，FXR结合结构不同的配体使FXR产生不同的构象变化进而差异性地募集辅激活因子和辅抑制因子并且伴随着不同靶基因激活模式，研究表明筛选选择性调节FXR配体是避免现有药物副作用的有效方式。寻找靶向FXR选择性调节剂是治疗代谢性疾病的明智选择，然而由于FXR的选择性调节剂的种类及数量匮乏，进而FXR选择性调节剂的分子机理仍不明确。本论文通过对Enzo天然产物化合物库进行筛选得到了两种靶向FXR的萜类化合物tschimgine和feroline，可以有效地抑制NF-κB炎症信号通路。为进一步理解tschimgine和feroline结合FXR的分子机制，本论文解析并首次报道了FXR/tschimgine及FXR/feroline的晶体结构。通过对两个复合物结构进行分析， 结果：发现两种萜类化合物tschimgine和ferferoline与FXR结合模式类似，都形成了全新的配体结合位点2(binding site2)。作为独特的FXR选择性调节剂，tschimgine和feroline通过协同调节AF-2周围的疏水环境诱导AF-2构象变化，选择性识别特定的辅因子最终导致部分激动活性。 结论：通过tschimgine和feroline选择性调节FXR募集辅因子而产生的有益作用，从构效关系的角度，对靶向FXR治疗相关代谢性疾病的药物研发提供了新的模板及设计思路。