论文部分内容阅读
HIV-1逆转录酶（RT）因其在病毒生命周期中的独特功能而成为抗病毒治疗的重要靶点，其中，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）因具有结构多样、高效低毒、与其它药物协同等特点而备受关注。二氢烷氧苄基嘧啶酮（DABOs）类和二芳基嘧啶（DAPYs）类是NNRTIs中具有代表性的两类化合物。本研究以HIV-2RT。为靶点以课题组前期工作发现的高活性二氢烷硫环己基甲基嘧啶酮（S—DACOs）类衍生物为先导，借鉴N—DABOs和DAPYs构效关系研究，对这三类NNRTIs的药效团进行了优势重组，设计了系列结构新颖N—DACO类化合物，采用分子对接的方法进一步分析了其设计合理性。
本文对Clay法和Blaise法进行改进，合成了关键中间体β—酮酯，并自行设计无溶剂封管熔融反应装置，探索了不同的反应条件及后处理方式，以方便、易行的实验操作实现了N—DACO类目标化合物的合成。本论文合成了28个N—DACO目标新化合物，尚未见文献报道，化合物的结构用1HNMR、13CNMR、MS、IR进行了表征。此外，论文还合成了本课题组前期发现的23个S—DABO类活性化合物，为更深入的抗HIV-2活性及作用机理研究提供了样品。
S—DABO类化合物的体外抗HIV-2确证实验采用人T淋巴细胞系细胞C8166、MT-4、H9等多种细胞和临床株、耐药株对其活性进行了进一步评价。结果表明，RZK—4、RZK—5和RZK—6对多种HIV病毒株感染的不同细胞均表现了明显抑制活性，尤其是RZK—5对多个病毒株感染细胞的抑制活性显著高于阳性对照物NVP，RZK—6对耐药株感染C8166细胞有很好的抑制效果，EC50值比NVP低416倍，此研究结果为开发NVP的新一代替代药物提供了可能。N—DACO类目标化合物的活性测试仍在进行中。